«Эта работа раскрывает и раскрывает дополнительный путь возникновения рака толстой кишки», — сказал старший автор Анил К. Рустги, д.м.н., т. Гриер Миллер, профессор медицины и заведующий отделением гастроэнтерологии.
Исследования этого пути могут привести к новым способам классификации и лечения рака толстой кишки, который вместе с менее распространенным раком прямой кишки ежегодно убивает около 5000 американцев.
Исследование, опубликованное на этой неделе в PLoS Genetics, следует за исследованием 2013 года в Genes and Development группы Растджи, в котором было обнаружено, что белок под названием LIN28B способствует раку в клетках кишечника, подавляя семейство молекул Let-7.
LIN28B в последние годы вызывает большой интерес у биологов. Подавление белком молекул Let-7 обычно помогает сохранить эмбриональные стволовые клетки в их стволовом состоянии не только у людей и других млекопитающих, но и у эволюционно далеких видов. Когда молекулам Let-7 позволяют работать, клетки имеют тенденцию выходить из стеблевого состояния и созревать в определенные типы клеток с гораздо меньшей способностью к беспрепятственному росту.
Это древнее взаимодействие между LIN28B и Let-7 явно важно для нормального развития животных до зрелости и для других процессов, связанных с ростом, таких как регенерация тканей после травмы.
Но, как обнаружили Растги и другие ученые, подавление Let-7 LIN28B также ненормально включается при многих раковых заболеваниях.
В новом исследовании команда Растги, включая первого автора Блэра Б. Мэдисон, доктор философии, который в то время был научным сотрудником лаборатории Растджи, а теперь является доцентом медицины в Вашингтонском университете, изучил взаимодействие LIN28B / Let-7, чтобы определить, как молекулы Let-7 обычно удерживают кишечные клетки. превратиться в рак.
Молекулы Let-7 — это не белки. Это короткие участки РНК (микроРНК или миРНК), которые работают внутри клеток, регулируя экспрессию различных генов.
Чтобы лучше понять, что miRNA Let-7 обычно делают для предотвращения рака, команда Растги создала трансгенных мышей, которые не производят miRNA Let-7 в слизистой оболочке кишечника.
Исследователи заметили, что аденомы, аденоматозные полипы, а также аденокарциномы, напоминающие типичные опухоли толстой кишки человека, прорастали в кишечнике всех этих мышей no-Let-7 к середине взрослого возраста, увеличивая их смертность по сравнению с нормальными мышами. Анализ опухолей и производных «опухолевидных» трехмерных кластеров клеток, культивируемых в лабораторной посуде, показал, что белок под названием Hmga2 является основным фактором развития опухолей.
Hmga2 обычно продуцируется в период быстрого роста плода и после этого подавляется миРНК Let-7.
Команда Растги заметила, что в слизистой оболочке кишечника мышей no-Let-7, а также в опухолях и производных опухолевых формах ген Hmga2 экспрессируется на необычно высоких уровнях. Используя антитела для маркировки белков Hmga2, они обнаружили, что его особенно много в опухолях, которые начали распространяться за пределы слизистой оболочки кишечника.
Исследователи также обнаружили, что экспериментальное снижение продукции Hmga2, введенное другой линией трансгенных мышей, значительно подавляло опухоли, индуцированные Lin28b, и подавление Let-7. Более того, экспериментальное снижение продукции Hmga2 в культурах кишечной ткани таких мышей значительно снизило склонность клеток к пролиферации, тогда как повышение уровня Hmga2 усиливало эту пролиферацию.
Анализ экспрессии генов в опухолях показал тесную взаимосвязь между повышенной экспрессией Hmga2 и повышенной экспрессией генов, которые считаются классическими маркерами стволовых клеток. Это наблюдение дополняет результаты последних лет о том, что многие виды рака, включая рак толстой кишки, могут быть частично вызваны раковыми клетками, находящимися в стеблевидном состоянии, что может позволить им не только легче размножаться, но и лучше противостоять. терапии.
Очевидно, что на стимулирование развития опухолей у мышей с подавлением Let-7 действовали и другие факторы. Действительно, исследователи обнаружили в опухолях доказательства сверхактивации сигнального пути Wnt, известного промотора рака толстой кишки, который в этих случаях мог спонтанно включаться в некоторых клетках. «Мы подозреваем, что это основное нарушение регуляции, которое происходит после подавления Let-7, чтобы ускорить прогрессирование опухоли», — сказал Растги.
Чтобы проверить соответствие этих результатов на мышах людям, группа Растги исследовала несколько сотен образцов колоректального рака человека и обнаружила, среди прочего, более низкую, чем обычно, экспрессию миРНК Let-7 и более высокую, чем нормальную, экспрессию HMGA2 ( человеческая версия мышиного белка Hmga2), а также маркеры стволовых клеток.
В этих образцах рака человека экспрессия HMGA2 также была связана с более поздней стадией роста опухоли и снижением выживаемости.
Полученные данные указывают на рост HMGA2 как на один из ключевых факторов, способствующих развитию рака толстой кишки во многих случаях, когда уровни Let-7 подавлены. HMGA2 уже рассматривается в качестве мишени для новых методов лечения других типов рака, и это исследование предполагает, что нацеливание на HMGA2 — возможно, в сочетании с сигнальными факторами Wnt — может также иметь значение при раке толстой кишки.
«Мы думаем, что здесь есть ось продвижения рака, от LIN28B до Let-7 и до мишеней Let-7, включая HMGA2, и если бы можно было подорвать последний с помощью терапевтических средств, это могло бы помочь облегчить прогрессирование рака толстой кишки и, возможно, метастазировать, поскольку хорошо, — сказал Растги.
Уровни HMGA2 также могут иметь прогностическое значение, поскольку в этом исследовании высокие уровни HMGA2 коррелировали с более продвинутыми и инвазивными опухолями и более плохим исходом. «Мы могли бы рассмотреть другой терапевтический подход для таких пациентов», — отметил Растги.