В нашем мире есть серьезная проблема. Около полумиллиарда человек страдают ожирением. Ожирение является фактором риска многих вторичных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак и диабет.
Ожирение в значительной степени контролируется нашей ДНК, а в последнее время ценится окружающей средой.Группа Эндрю Посписилика из Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка особенно заинтересована в исследовании таких «эпигенетических» эффектов при метаболических заболеваниях. Отправной точкой их нового исследования была линия мышей, в геноме которой присутствовала только одна из двух копий гена Trim28. Сотрудники из Брисбена во главе с Эммой Уайтлоу ранее наблюдали, что эти мыши демонстрируют большие различия в массе своего тела, несмотря на то, что они генетически идентичны. «Мы были заинтригованы этими открытиями.
Они предполагали возможность чисто эпигенетического заболевания», — говорит Эндрю Посписилик.Либо худой, либо тучныйИзучая распределение веса больших когорт генетически идентичных мышей, исследователи Max Planck заметили кое-что странное. Масса тела животных не была случайной, у них было два вкуса: худые и тучные. «Мы были действительно удивлены тем, что один и тот же генотип может привести к двум очень разным, но, что более важно, очень стабильным фенотипам», — говорит Кевин Далгаард, первый автор исследования.
Сравнивая глобальную экспрессию генов в двух популяциях, команда обнаружила сеть так называемых «импринтированных» генов, экспрессия которых была значительно ниже у тучных животных. Импринтированные гены — это небольшое подмножество генов, которые экспрессируются исключительно из копий материнского или отцовского гена.
Работая вместе с командами из Кембриджа во главе с Энн Фергюссон-Смит, Стивом О’Рахилли, Джайлсом Йео и Энтони Коллом, авторы показали, что потеря одной копии этих импринтированных генов также привела к «бистабильному» распределению худых или страдающих ожирением. животные. Это подтвердило функциональную важность импринтированной сети и предположило, что она действует как переключатель между двумя различными фенотипами.
«Как только переключение срабатывает, это принимаемое на протяжении всей жизни решение, основанное на эпигенетике, которое заканчивается стабильным фенотипом, будь то худощавый или тучный», — говорит Эндрю Посписилик и добавляет: «Такие четко разделенные фенотипы имеют генетическую причину; здесь, хотя мы обнаружили, что эффект был неменделирующим. Эффект похож на выключение света — включение или выключение, худощавость или ожирение. Как правило, мы обычно считаем, что эпигенетический контроль над болезнью действует скорее как тусклое, меняя фенотипы, такие как масса тела, вверх или вниз. постепенно."С целью проверить, может ли подобный переключатель существовать у людей, исследователи Макса Планка объединились со специалистами по детскому ожирению Антье Кёрнер и Катрин Ландграф из Лейпцига, Германия, и начали анализ образцов жировой ткани у худых и страдающих ожирением детей.
Результаты были интригующими. Подмножество детей с избыточным весом, около половины когорты, показало измененные уровни экспрессии TRIM28 и сети импринтированных генов, признак, который соответствовал их наблюдениям на мышах.
Изучая опубликованные данные об однояйцевых близнецах, не согласующихся с ожирением (то есть, когда один близнец страдал ожирением, а другой худощавым), они обнаружили аналогичные тенденции, которые подтверждают существование аналогичного эпигенетического эффекта у людей.Первое доказательство полифенизма у млекопитающих«Наши данные не только помогают понять взаимодействие генетических и эпигенетических факторов при ожирении и других заболеваниях, но и влияют на то, как мы думаем об эволюции», — говорит Эндрю Посписилик. Феномен, заключающийся в том, что идентичный генотип может приводить к четко различимым фенотипам, известен как полифенизм.
Типичный пример из царства животных — медоносные пчелы, где из одной и той же ДНК может возникнуть матка или рабочая пчела.Исследование исследователей из Фрайбурга впервые показывает, что генетический механизм для контроля полифенизмов также существует у млекопитающих и, вероятно, у людей. Хотя это трудно доказать, эпигенетический переключатель, который может давать совершенно разные фенотипы на основе одной и той же ДНК, может быть селективным преимуществом. «Принятие во внимание всего населения полифенизма добавляет разнообразия и, таким образом, может обеспечить буферную функцию. Если один фенотип не подходит для критических условий окружающей среды, полифенизм предлагает план Б, который потенциально может способствовать выживанию вида», — говорит Эндрю Посписилик.
Эпигенетические методы лечения ожирения и других заболеваний?Наконец, результаты также предлагают новое понимание возможностей эпигенетической терапии сложных заболеваний человека. Идея о том, что фенотипы или заболевания могут иметь сильное эпигенетическое происхождение, напоминающее переключатели, предполагает, что определенные сценарии заболеваний полностью эпигенетически обусловлены и, следовательно, что эпигенетическая терапия может отключать такие переключатели. «Наша следующая важная цель — посмотреть, можем ли мы изменить этот процесс, можем ли мы включить или выключить болезнь, добавив диету, минимизируя стресс или давая эпигенетически релевантные пролекарства.
Мы надеемся, что мы сможем навсегда перевернуть систему. назад, чтобы наклониться в одном ударе », — говорит Андрей Посписилик.