Ученые Duke показали, что с помощью мышиных эмбрионов можно выделить ключевые изменения в генетическом коде шимпанзе и человека, а затем визуализировать их вклад в раннее развитие мозга.Команда обнаружила, что люди обладают крошечными различиями в конкретном регуляторе активности гена, получившем название HARE5, который при введении в эмбрион мыши привел к увеличению мозга на 12%, чем у эмбрионов, обработанных последовательностью HARE5 от шимпанзе.Результаты, опубликованные 19 февраля 2015 года в журнале Current Biology, могут пролить свет не только на то, что делает человеческий мозг особенным, но и на то, почему люди болеют некоторыми заболеваниями, такими как аутизм и болезнь Альцгеймера, а шимпанзе — нет.«Я думаю, что мы только коснулись поверхности того, что мы можем получить от такого рода исследований», — сказала Дебра Сильвер, доцент кафедры молекулярной генетики и микробиологии Медицинской школы Университета Дьюка. «Есть некоторые другие действительно убедительные кандидаты, которые мы обнаружили, которые также могут привести нас к лучшему пониманию уникальности человеческого мозга».
Каждый геном содержит тысячи коротких фрагментов ДНК, называемых «энхансерами», роль которых заключается в контроле активности генов. Некоторые из них уникальны для людей. Некоторые из них активны в определенных тканях.
Но ранее не было показано, что ни один из специфических для человека энхансеров напрямую влияет на анатомию мозга.В новом исследовании исследователи проанализировали базы данных геномных данных людей и шимпанзе, чтобы найти энхансеры, экспрессирующиеся в основном в ткани мозга и на ранних стадиях развития. Они отдали приоритет энхансерам, которые заметно различались между двумя видами.
Первоначальный отбор группы выявил 106 кандидатов, шесть из которых находятся рядом с генами, которые, как считается, участвуют в развитии мозга. Группа назвала эти «регуляторные энхансеры, ускоряемые человеком» от HARE1 до HARE6.
Самым сильным кандидатом был HARE5 из-за его хромосомного расположения рядом с геном Frizzled 8, который является частью хорошо известного молекулярного пути, участвующего в развитии мозга и заболеваниях. Группа решила сосредоточиться на HARE5, а затем показала, что он, вероятно, будет усилителем для Frizzled8, потому что две последовательности ДНК вступили в физический контакт в ткани мозга.
Последовательности HARE5 человека и HARE5 шимпанзе различаются всего лишь на 16 букв в их генетическом коде. Тем не менее, в эмбрионах мыши исследователи обнаружили, что человеческий энхансер был активен раньше в развитии и более активен в целом, чем энхансер шимпанзе.«Что действительно интересно в этом, так это то, что различия в активности были обнаружены в критический момент в развитии мозга: когда нейронные клетки-предшественники размножаются и увеличиваются в количестве, непосредственно перед образованием нейронов», — сказал Сильвер.
Исследователи обнаружили, что в эмбрионах мышей, оснащенных Frizzled8 под контролем HARE5 человека, клетки-предшественники, которым суждено стать нейронами, размножались быстрее по сравнению с мышами HARE5 шимпанзе, что в конечном итоге приводило к большему количеству нейронов.Когда эмбрионы мыши приближались к концу беременности, различия в размерах их мозга стали заметны невооруженным глазом. Аспирант Ломакс Бойд начал препарировать мозг и рассматривать его под микроскопом.
«После того, как он начал фотографировать, мы подвели линейку к монитору. Хотя мы не знали, что такое генотип, мы начали замечать тенденцию», — сказал Сильвер.В целом, у человеческих мышей HARE5 площадь мозга была на 12% больше, чем у мышей HARE5 шимпанзе.
Неокортекс, участвующий в таких высокоуровневых функциях, как речь и рассуждение, был областью мозга, на которую воздействовали.По словам соавтора Грегори Рэя, профессора биологии и директора Центра геномной и вычислительной биологии Duke Center for Genomic and Computational Biology, составление короткого списка сильных кандидатов само по себе было подвигом, достигнутым путем применения правильных фильтров для анализа геномов человека и шимпанзе.«Многие другие пытались это сделать, но потерпели неудачу», — сказал Рэй. «Мы знали других людей, которые изучали гены, участвующие в эволюции размера мозга, проверяли их, проводили те же эксперименты, что и мы, — и пришли к выводу».
Команда Duke планирует изучить мышей HARE5 и шимпанзе HARE5 во взрослом возрасте на предмет возможных различий в структуре мозга и поведении. Группа также надеется изучить роль других последовательностей HARE в развитии мозга.«То, что мы обнаружили, является частью генетической основы того, почему у нас большой мозг», — сказал Рэй. «Это действительно ясно показывает, насколько сложными должны были быть эти изменения.
Это, вероятно, всего лишь одна часть — маленькая часть».Работа была поддержана грантом исследовательского инкубатора от Duke Institute for Brain Sciences, National Institutes of Health (R01NS083897) и National Science Foundation (HOMIND BCS-08-27552).