Новое исследование, опубликованное на этой неделе в Американском журнале генетики человека исследователями из Пенсильвании, помогает ответить на этот вопрос, раскрывая механизмы генетических мутаций или вариантов, связанных с этим геном. Функционально проанализировав ген TMEM106B, впервые связанный с FTLD, исследователи показали, как его варианты напрямую влияют на его архитектуру и экспрессию и, таким образом, могут привести к заболеванию.
Это одно из первых функциональных исследований вариантов генов, которые, как известно, связаны с нейродегенеративными заболеваниями.«Приблизительно 200 вариантов, связанных с этими заболеваниями — болезнь Альцгеймера, Паркинсона, FTLD, ALS — были обнаружены, но то, как они на самом деле влияют на них, до конца не изучено», — сказала старший автор Элис С. Чен-Плоткин, доктор медицины, доцент. неврологии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. «В целом, необходимо провести больше функциональных исследований, подобных этому, после генов, чтобы мы могли добраться до корня проблемы. В противном случае, какой смысл находить варианты?
Нам нужно определить, что они означают в биологическом смысле чтобы найти пути, на которые можно нацелить ".FTLD характеризуется прогрессирующей потерей нейронов во фронтальной и височной областях мозга.
Он поражает примерно 15 человек из 100 000 в возрасте от 45 до 64 лет. Это смертельное заболевание, смерть которого обычно наступает в течение восьми лет после постановки диагноза. Как и в случае со всеми нейродегенеративными заболеваниями, на сегодняшний день не существует методов лечения, модифицирующих болезнь, для лечения FTLD.
Благодаря сочетанию сбора данных из общедоступных баз данных генетической информации и лабораторных исследований с использованием нескольких типов тканей, таких как нейроны и лейкоциты, исследователи подтвердили, что генетические варианты, которые, как известно, увеличивают риск ЛВП у пациента, коррелируют с повышенной экспрессией. TMEM106B.
И это зависело от того, рекрутируют ли клетки больше CTCF или меньше CTCF, ключевого белка, который помогает определять и организовывать структуру генома. Авторы обнаружили, что за набор CTCF отвечает «причинный» вариант, известный как rs1990620.
Исследователи обнаружили, что этот вариант привлекает в клетки больше CTCF, что приводит к более дальнодействующим взаимодействиям, особенно между промоторами и энхансерами. Промотор — это участок ДНК, который запускает транскрипцию определенного гена, а энхансер помогает закрыть сделку.Исследование предполагает, что именно эти дальнодействующие взаимодействия привели к повышению уровня TMEM106B в клетках, что затем вызвало аномальную активность лизосом и клеточную токсичность. По сути, вышли из строя «мусорные баки» этих камер.
«Если вы клетка, у вас есть только два способа избавиться от мусора: ваши протеасомы и лизосомы. Если одна из этих мусорных баков не работает так же хорошо, особенно если вы нейрон, это может вызвать проблемы», — Чен — сказал Плоткин. «Нейроны не могут просто умирать и обновляться. У них есть сверхдлительные процессы, которые им необходимо регулировать.
Это нарушение может быть тем, что в конечном итоге ставит людей на путь нейродегенерации».По словам Чен-Плоткина, исследователи из Пенсильвании продолжат еще больше углубляться в ген TMEM106B, чтобы лучше понять последующую клеточную биологию. Команда также планирует продолжить изучение других вариантов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями.
По ее словам, было начато слишком мало функциональных исследований не только в неврологии, но и во всех типах заболеваний.«Этот тип подхода может быть применен к другим 199 или около того локусам риска нейродегенеративных заболеваний», — сказала она. «Учитывая, что для их идентификации уже было вложено столько средств, мы хотим извлечь из них максимальное биологическое значение, потому что мы можем найти путь, который является очень значимым и действительно достижимым».