Группа исследователей под руководством Елены Левантини, доктора философии, научного сотрудника в области гематологии-онкологии в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконис (BIDMC), преподавателя медицины в Гарвардской медицинской школе и сотрудника Гарвардского института стволовых клеток, определила подтип аденокарцинома человека. Исследование могло бы помочь определить, какие люди подвергаются наибольшему риску развития опухолей легких, которые могут поддаваться новому лечению, чтобы замедлить их прогрессирование. Результаты, полученные в сотрудничестве с Институтом онкологических наук при Национальном университете Сингапура (CSI NUS), были опубликованы сегодня в журнале Science Translational Medicine.«Достижения в терапии рака легких требуют более глубокого понимания молекулярного происхождения этого смертельного заболевания», — сказал последний автор-корреспондент Левантини, который также является исследователем в Институте биомедицинских технологий Итальянского национального исследовательского совета (ITB-CNR). «Понимание различий между раком легких также может привести к инновациям в стратегиях лечения и позволит нам преодолеть лекарственную устойчивость, рецидивы и прогрессирование болезни».
Левантини и его коллеги ранее показали, что опухолевые клетки NSCLC часто экспрессируют слишком мало или совсем не экспрессируют транскрипционный фактор, называемый C / EBP?, Белок, который регулирует экспрессию генов и пролиферацию клеток в тканях легких. Также известно, что он играет роль в форме лейкемии, а также рака печени, плоскоклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака головы и шеи и других видов рака. В своей предыдущей работе ученые подозревали, что C / EBP? может действовать как опухолевый супрессор в нормальных клетках, но механизм, с помощью которого его отсутствие способствует развитию рака легких, остается неясным.
В серии экспериментов in vitro исследователи продемонстрировали, что C / EBP? действительно действует как супрессор опухоли, ограничивая экспрессию другой молекулы, которая, как известно, играет роль в запуске и поддержании роста опухоли. Эта молекула, называемая BMI1, представляет собой онкогенный белок, который участвует в развитии рака толстой кишки, одной из форм лейкемии, а также рака груди и желудка.
Чтобы определить взаимосвязь между предполагаемым супрессором опухоли (C / EBP?) И онкогенным белком (BMI1), исследователи сначала изменили линию клеток аденокарциномы человека так, чтобы они сверхэкспрессировали C / EBP ?. Это привело к заметному снижению экспрессии BMI1. Когда команда проанализировала ткани 261 пациента с НМРЛ, они обнаружили обратную корреляцию между двумя молекулами; то есть более 80 процентов тканей пациента с низким уровнем опухоли, подавляющей C / EBP? были положительными по экспрессии BMI1. Аналогичным образом, анализ образцов ткани от пациентов с аденокарциномой легкого без или с низким C / EBP? Экспрессия показала, что люди с более низким уровнем ИМТ1 с большей вероятностью выживут, что имеет прогностическое значение, писали исследователи.
«Наши результаты предполагают, что подтип рака легких, определяемый потерей экспрессии C / EBP?, Может получить особую пользу от терапии, ингибирующей BMI1», — пишут ученые. «Таким образом, выявление факторов, которые модулируют его экспрессию, вызвало большой клинический интерес».Исследовательская группа также смогла подтвердить свои выводы на мышах. В одной серии экспериментов с мышами, сконструированными так, чтобы не экспрессировать C / EBP?, Ученые обнаружили обратную зависимость между фактором транскрипции и BMI1, которая была почти идентична его данным для аденокарциномы человека. Манипулируя экспрессией BMI1 in vivo, исследователи также смогли подтвердить, что снижения экспрессии онкогенного белка было достаточно, чтобы полностью подавить образование опухоли и даже значительно остановить рост опухоли.
«ИМТ1 играет важную роль во многих солидных опухолях, включая одну из самых агрессивных моделей рака легких, и его экспрессия связана с ростом опухоли, инвазией, метастазированием, прогнозом и рецидивом», — сказал Левантини. «Наши результаты могут помочь нам разработать более эффективную терапию для подгруппы пациентов с аденокарциномой с низким C / EBP? И высоким уровнем экспрессии BMI1».Соавторы исследования включают первого автора Кол Цзя Йонга, Генри Янга, Бхавина М. Таккара, Росс А. Су и соавтора-корреспондента Дэниела Г. Тенена, всех из CSI NUS; Следователи BIDMC Даниэла С. Бассерес, Роберт С. Велнер, Вен Кай Чжан, Мериткселл Альберих-Джорда, Джуньян Чжан, Лорена Лобо де Фигейредо-Понтес, Кьяра Баттелли, Кристофер Дж.
Хетерингтон, Мин Е, Хонг Чжан, Карен О’Брайен, Оливье Кочер, Пу Чжан и Бинг Лим; Бенедикт Ян; Джорджия Марони; Мария Кристина Мальи; Ален К. Борчук; Люба Вартиковски; Мун Ён-Чун; Надежда Сидоренко; Лянсянь Цао; и Томас В. Дэвис; Ацуши Ивама; Балаш Халмос и Донна Нойберг. Полный список участников и их организаций можно найти в полной статье онлайн.
Эта работа финансировалась грантом Проекта 2 Национальных институтов здравоохранения и Национального института рака (NIH / NCI P50 CA90578); грант NCIS Yong Siew Yoon за счет пожертвований фонда Yong Loo Lin Trust, Национального совета по медицинским исследованиям при Министерстве здравоохранения Сингапура в рамках награды для исследователей сингапурских трансляционных исследований (STaR), а также Национального исследовательского фонда Сингапура и Министерства образования Сингапура в рамках инициативы исследовательских центров передового опыта; Инициатива FAMRI YCSA; FAMRI YCSA 052409 и FAMRI CIA 103063, FAMRI YCSA 072165, Премия Doctor’s Cancer Foundation, Премия IASLC, Флагманский проект Interomics MIUR и грант MSMT Navrat LK21307. Исследователи были поддержаны стипендией Хосе Каррераса, FIJC-10; Награда NCI T32 / K12 / R25; Агентство науки, технологий и исследований (A * STAR), Сингапур; Национальный совет по медицинским исследованиям Сингапура (NMRC / CG / NCIS / 2010) и грант на поддержку онкологического центра DF / HCC 5P30 CA006516.