Поскольку у клеток нет электронной связи, они используют белки; и им, как правило, удается довольно умело отправлять сообщения, даже проходя их через мембраны, окружающие клетки, и мембраны вокруг удаленного ядра, в которое в конечном итоге должна быть доставлена информация. Директива извне клетки — например, молекула фактора роста, говорящая клетке о делении — останавливается на клеточной мембране. Рецептор на внешней поверхности мембраны принимает сообщение и передает его сигнал внутренней стороне.
Отсюда, «если бы молекулы были человеческими посланниками, им пришлось бы преодолеть расстояние, эквивалентное примерно 70 км, чтобы добраться от внешней мембраны до ядра», — говорит Сегер. Вместо того, чтобы полностью посылать сообщения с помощью одной молекулы-курьера, клетка ускоряет процесс с помощью своего рода ретранслятора, в котором сообщение передается от одной молекулы к другой. Вся эта система связи между мембраной и ядром известна как клеточный сигнальный путь, и существует около 15 различных путей для передачи основных внутренних сообщений клетки.
Сегер идентифицировал ряд белков, участвующих в этих путях, особенно в одном конкретном пути, называемом каскадом MAPK / ERK, который участвует в развитии рака. Нарушение регуляции этого пути проявляется примерно в 85% всех типов рака. В нормальных клетках сообщения, которые передают эти белки, обычно доставляются в виде пиков: последний белок в реле проскальзывает в ядро клетки, доставляет памятку и снова ускользает. Но после определенных мутаций ранее полезное сообщение становится спамом: оно пересылается снова и снова, переполняя почтовый ящик ядра."Ответ на эту" спам-атаку "может быть катастрофическим; в случае таких сообщений, как те, которые растут или разделяются, результат может быть злокачественным.
Решающий этап на этом пути происходит, когда молекула, называемая ERK, претерпевает трансформацию, которая позволяет ей проходить через мембрану, окружающую ядро. Седжер глубоко изучил этот шаг, выявив весь сложный процесс, который должен произойти, чтобы ERK донес свое сообщение.
Сегер понял, что эффективный ядерный «спам-фильтр» на пути ERK будет включать блокирование только этого шага, предотвращая, таким образом, попадание «сообщений» определенных ERK в ядро. Он и его группа, включая Александра Плотникова, Карен Флорес и Галию Майк-Рахлин, разработали множество небольших молекул, которые проникают в клетку и блокируют перенос молекул ERK в ядро клетки.
Работа с доктором. Михал Бессер из Медицинского центра Шиба, они вырастили в культуре клетки различных видов рака, а затем добавили различные молекулы, чтобы увидеть, какие из них лучше всего нацелены на ERK.
Команда определила одну потенциальную молекулу лекарства, которая работала достаточно хорошо, даже вызывая гибель многих раковых клеток.
Седжер говорит, что раковые клетки становятся «зависимыми» от постоянного потока сигналов ERK, поэтому добавление фильтра, который отсекает этот сигнал, заставляет их умирать. Важно отметить, что эта молекула не влияла на нормальные клетки, предполагая, что она в основном нацелена на раковый процесс и, следовательно, может иметь меньше побочных эффектов, чем существующие химиотерапевтические препараты.
Следующим шагом было испытание молекулы на мышиных моделях рака человека. В некоторых случаях рака, говорит Сегер, «молекула работала даже лучше на животных моделях, чем на культуре. Раки исчезли в считанные дни и больше не вернулись.«Кроме того, тот факт, что молекулы не разрушают ERK, а только препятствуют его проникновению в ядро, может быть хорошей новостью для здоровых клеток: ERK все еще может отправлять« квитанцию о доставке »через реле к рецепторам, поэтому они не пытайтесь отправить сообщение повторно.
Одним из видов рака, который эта молекула искоренила в экспериментах, была меланома, часто смертельный рак, лечение которого было ограничено.
Лекарства, которые в настоящее время используются от меланомы, говорит Сегер, обычно действуют какое-то время, а затем рак становится к ним устойчивым. Он предполагает, что новая молекула будет добавлена к схеме приема лекарств поочередно с другими, так что устойчивость не может развиться. В целом, эта молекула оказалась полностью эффективной в уничтожении около дюжины раковых образований, которые исследовала команда, а многие другие показали снижение, если не полное разрушение, раковых клеток.
Метод создания небольших молекул, которые могут проникать внутрь клеток и блокировать определенные сообщения до того, как они станут «спамом», может быть полезен при лечении других заболеваний, помимо рака. «Каждый путь связан с различным заболеванием», — говорит Сегер. "Уловка состоит в том, чтобы найти молекулы, которые могут избирательно нацеливаться только на одну стадию процесса."Он и его команда в настоящее время экспериментируют с молекулами, чтобы заблокировать другой путь, связанный с аутоиммунным заболеванием.