Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя типами поражения: амилоидными бляшками и нейрофибриллярной дегенерацией. Бета-амилоидный пептид, естественно присутствующий в головном мозге, накапливается с годами в результате генетических факторов и факторов окружающей среды, пока не образует амилоидные бляшки.
Это накопление токсично для нервных клеток и приводит к потере нейрональной структуры и так называемой «нейрофибриллярной» дегенерации, которая, в свою очередь, приводит к гибели нервных клеток.К тому времени, когда в головном мозге появляются амилоидные бляшки, потеря памяти у пациентов уже значительна и необратима. Поэтому целью текущих исследований этого заболевания является обнаружение бета-амилоидного пептида на более ранней стадии, когда он еще растворим, до появления бляшек.
В этом исследовании ученые из отдела интегративной нейробиологии холинергических систем (Institut Pasteur / CNRS), возглавляемого Уве Маскосом, исследовали токсические эффекты накопления бета-амилоидного пептида в гиппокампе и роль никотинового рецептора в этом тот же регион головного мозга.Рецепторы ацетилхолина, также известные как никотиновые рецепторы, находятся в клеточной мембране и чувствительны к нейромедиаторам. Они действуют как поры для связи между внутренней средой клетки и внешним миром (см.
Диаграмму). Эти рецепторы участвуют в нескольких функциях нервной системы, особенно в управлении произвольными движениями, памятью, вниманием, сном, болью и тревогой. Никотин является агонистом этих рецепторов, а это означает, что он может действовать на эти мишени вместо ацетилхолина.
Девять генов кодируют субъединицы никотинового рецептора в гиппокампе, и четыре из этих субъединиц являются частью рецептора, участвующего в этом процессе (? 2 дважды,? 2,? 4 и? 5). Ученые работают над определением точного состава этого пентамера, чтобы они могли оценить его пригодность в качестве фармацевтической мишени, на которой можно тестировать терапевтические молекулы.
Они решили сосредоточиться конкретно на роли? 2-субъединицы никотинового рецептора.
Для этого они создали модель мыши, в которой субъединица? 2 была инактивирована путем блокирования гена, кодирующего ее. Тесты памяти, проведенные на этой модели, показали, что люди были защищены от токсического воздействия бета-амилоидного пептида и не имели когнитивного дефицита, связанного с болезнью Альцгеймера.
Таким образом, ученые смогли доказать, что? 2-субъединица никотинового рецептора является прямой мишенью для растворимого бета-амилоидного пептида.
«Характеристика этой новой терапевтической мишени позволит нам протестировать молекулы, которые способны блокировать субъединицу? 2. Цель состоит в том, чтобы найти терапевтическую молекулу, которая напоминает никотин, но не имеет таких же вредных эффектов (зависимость, преждевременное старение клеток, учащенное сердцебиение частота, влияние на желудочно-кишечную систему и т. д.) », — пояснил Уве Маскос, главный автор исследования.Это исследование защищено патентом.
Он поддерживается Институтом Пастера и CNRS, а также финансируется европейским проектом BrainTrain, Французским фондом медицинских исследований, регионом Большого Парижа и фондом Жильбера Лагрю.