В исследовании, опубликованном 17 апреля 2014 года в журнале Immunity, ученые объединили скрининг лекарств с современными методами анализа генома, что привело к трем небольшим молекулам, которые улучшили симптомы рассеянного склероза у мышей.Каждый из трех потенциальных кандидатов в лекарства, выбранных из большой библиотеки проверенных химических веществ, подавлял реакцию клеток Th17, типа иммунных клеток, которые вызывают многие аутоиммунные заболевания, нападая на нормальные клетки организма. В частности, лекарства сосредоточены на важной молекуле в клетках Th17.«Мы изучили, что отличает клетки Th17, которые играют решающую роль во многих аутоиммунных заболеваниях, от других тесно связанных Т-клеток в иммунной системе», — сказал Александр Марсон, доктор медицинских наук, ведущий эксперт по Т-клеткам и член Центр диабета UCSF. «Затем мы исследовали несколько небольших молекул, которые подавляют развитие и функцию этих клеток.
Когда клетки Th17 были поражены этими молекулами, мы наблюдали менее серьезные симптомы, подобные рассеянному склерозу, у мышей».Исследовательская группа, возглавляемая Марсоном и Виджаем К. Кучру, доктором философии, иммунологом из Бригама и женской больницы в Бостоне и Гарвардской медицинской школы, объединила мощные методы, чтобы пролить свет на класс белковых молекул внутри клеток, известный как факторы транскрипции.Разработчики лекарств редко обращаются к факторам транскрипции.
Каждый фактор транскрипции связывается с ДНК в уникальном наборе местоположений вдоль 23 пар хромосом и тем самым влияет на то, какие гены включаются и выключаются, чтобы запустить производство белка, который стимулирует развитие и функционирование клеток.
Марсон и другие открывают, что разные факторы транскрипции влияют на развитие разных типов Т-клеток в иммунной системе. В своем новом исследовании Марсон обнаружил, что фактор транскрипции, называемый ROR гамма t, играет уникальную роль в управлении развитием клеток Th17, подавляя развитие других иммунных клеток.
По словам Марсона, предотвращение развития клеток Th17 путем ингибирования функции ROR-гамма-t представляется эффективной стратегией в борьбе с аутоиммунными заболеваниями.«Уже проходят клинические испытания лекарств от аутоиммунных заболеваний, включая псориаз и ревматоидный артрит, которые представляют собой антитела к рецепторам IL-17 или IL-17», — сказал Марсон, имея в виду сигнальные молекулы, секретируемые клетками Th17, которые могут помочь запустить атакуют наши собственные здоровые ткани и рецепторы, которые получают эти сигналы. «Это совершенно другой и многообещающий подход к борьбе с аутоиммунными заболеваниями», — сказал он.
«Наши исследования указывают путь к нацеливанию на факторы транскрипции и дают представление о том, как регуляторы транскрипции формируют идентичность и влияют на развитие клеток Th17, а также о том, как различные молекулы лекарств могут влиять на эти регуляторные цепи в клетках», — сказал он.Чтобы выявить отчетливые, а иногда и незаметные эффекты лекарств-кандидатов, исследователи изучили весь геном, чтобы увидеть, где ROR-гамма прикрепляется к ДНК, какие гены были активированы или выключены в результате и как эти эффекты были изменены лекарствами-кандидатами. .«Мы не только посмотрели, какие гены включены и выключены, но также систематически изучали сайты связывания ДНК в этом геноме», — сказал Марсон. «Это раздвигает границы того, что обычно делается».По словам Марсона, помимо прикрепления к ДНК, у ROR-гаммы есть карман, который, похоже, должен связывать гормон.
Но что это за гормон и его эффекты неизвестны. По словам Марсона, различные лекарственные препараты-кандидаты, которые ингибируют развитие Th17, по-разному влияют на ROR-гамма и результирующее связывание ДНК и активацию генов, возможно, из-за различных взаимодействий с гормон-связывающим карманом.
По словам Марсона, анализ больших наборов данных, полученных в результате таких экспериментов, может помочь фармацевтическим компаниям приступить к разработке лекарств, нацеленных на факторы транскрипции, чтобы проверить воду, что позволит разработчикам лекарств лучше понять механизмы действия лекарств и легче увидеть активность генов, которая может запускать побочные эффекты.По словам Марсона, «это новый, широко применимый подход для систематической оценки ведущих кандидатов в лекарства от аутоиммунных заболеваний».