Некоторые из рабочих лошадок, которые контролируют иммунную систему, представляют собой крошечные белки на поверхности клеток, кодируемые набором охранных генов — человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) у людей и основными комплексами гистосовместимости (MHC) у мышей. Ученым давно известно, что некоторые распространенные варианты генов HLA / MHC защищают от ряда аутоиммунных заболеваний, в частности от диабета 1 типа.
Тем не менее, как эти гены и белки крошечных клеток, которые они регулируют, проявляют свой иммуномодулирующий эффект, остается тайной. Исследование на мышах, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы, показывает, что по крайней мере один из этих генов оказывает защитное влияние, которое в значительной степени формируется триллионами кишечных бактерий, известных под общим названием кишечная микробиота.Эксперименты команды, опубликованные 21 августа в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывают, что, несмотря на наличие мощного гена-хранителя, у мышей развилось серьезное воспаление поджелудочной железы — предшественник диабета 1 типа — после приема антибиотиков вскоре после рождения. или если он был выращен в стерильной среде.Новые результаты показывают, что кишечные бактерии являются мощными катализаторами аутоиммунитета и функции клеток поджелудочной железы, а нарушения в микробиоте кишечника могут вызвать диабет.
Результаты также открывают возможности для иммуномодулирующей терапии, направленной на поддержание хрупкого бактериального баланса кишечной микробиоты.«Мы считаем, что наши результаты не только раскрывают давнюю тайну, но и повышают вероятность того, что вещества или воздействия окружающей среды, которые изменяют баланс кишечника, могут модулировать действие мощного защитного гена и формировать риск заболевания», — сказала Дайан Матис, которая руководил исследованием вместе с Кристофом Бенуа, профессорами кафедры микробиологии и иммунобиологии Гарвардской медицинской школы.
Исследователи предупреждают, что между мышами и людьми существуют важные физиологические различия, и подчеркивают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы точно выяснить, как кишечные бактерии влияют на активность генов и риск аутоиммунной атаки на поджелудочную железу.Однако ученые говорят, что их результаты подчеркивают роль кишечника в правильной иммунной функции и указывают на существование критического окна в правильном развитии микробиома кишечника — времени, в течение которого кишечник заселяется различными бактериями.«Наши результаты должны быть подтверждены в дальнейших экспериментах», — сказал Матис. «Тем не менее, наши результаты убедительно иллюстрируют представление о том, что раннее воздействие антибиотиков может модулировать риск заболевания и что отказ или, по крайней мере, сведение к минимуму лечения антибиотиками у младенцев и беременных женщин в критические периоды развития может быть хорошей идеей».
Диабет 1 типа, заболевание, которым страдают более 1,2 миллиона американцев, характеризуется дисфункцией инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы. Это состояние приводит к опасному накоплению сахара в организме, что со временем может нанести серьезный ущерб сердцу, почкам, глазам и мозгу.
В отличие от гораздо более распространенного диабета 2 типа, который развивается в результате избыточного веса, ожирения и диеты в основном у людей среднего и пожилого возраста, диабет 1 типа чаще поражает более молодых людей и детей.В ходе исследования исследователи работали с мышами, выведенными спонтанно развившимся диабетом, — классической животной моделью для изучения этого заболевания.
Тем не менее, эта конкретная группа также была выведена так, чтобы нести защитный вариант гена, показанный в более ранних исследованиях, чтобы предотвратить диабет 1 типа, несмотря на тяжелую предрасположенность животных к этому заболеванию.
При лечении антибиотиками в первые шесть недель жизни у мышей развивалось воспаление поджелудочной железы, предшественник диабета 1 типа, несмотря на то, что у мышей был ген-хранитель. Лечение антибиотиками в более позднем возрасте — от шести до 10 недель после рождения — не привело к потере защиты от диабета. По словам исследователей, это наблюдение предполагает период, в течение которого кишечник новорожденного засевается различными микробами.
Ученые добавили, что вмешательство в этот процесс путем введения антибиотиков нарушает баланс микробиоты кишечника, что, в свою очередь, приводит к потере генетической защиты.Интересно, что у мышей, защитный ген которых был передан отцом, развился диабет. Однако мыши, унаследовавшие копию гена-хранителя от своей матери, были устойчивы к диабету.
Это наблюдение подчеркивает важную защитную роль воздействия на новорожденного материнской микробиоты, которая передается во время родов.Исследователи обнаружили, что мыши, матери которых получали антибиотики за 10 дней до родов, утратили свою генетическую защиту, и у них развилось воспаление поджелудочной железы. Мыши, рожденные с защитным геном, но выращенные в стерильных клетках и лишенные бактериального воздействия на раннем этапе развития, никогда не достигли микробного баланса кишечника и защиты от болезней.
У этих животных развилось тяжелое воспаление поджелудочной железы, которое обычно наблюдается у мышей с диабетом. По словам исследователей, это наблюдение еще раз подчеркивает важность раннего воздействия окружающей среды на различные микробы для правильного развития иммунной системы.
Исследователи отмечают, что это открытие также согласуется с так называемой гипотезой гигиены, которая утверждает, что снижение количества детских инфекций и отсутствие достаточного воздействия микробов в раннем детстве может способствовать повышению риска развития аллергических и аутоиммунных заболеваний у человека на протяжении всей жизни. Однако эта связь, как предупреждают исследователи, еще не доказана.В заключительной серии экспериментов команда выполнила трансплантацию фекалий у мышей, склонных к диабету, без защитного гена, используя фекалии, полученные от мышей, несущих защитный ген. После трансплантации фекалий у склонных к диабету мышей резко снизилось воспаление клеток поджелудочной железы и не развился диабет — открытие, которое еще раз подтверждает роль кишечных бактерий как мощного модулятора заболевания.
В число со-исследователей входят Майкл Сильверман, Линдси Куа, Алессандро Танка, Мауро Пала, Антонио Паломба, Джейлан Тейнс, Кайл Биттингер и Серхио Уззау.Работа была поддержана Фондом JPB, подарком семьи Ховолт, стипендией Общества педиатрических инфекционных заболеваний, стипендией Фонда исследований ювенильного диабета 10-2013-105, наградой Центра исследований здоровья детей K12, Национальными институтами здравоохранения. грант K08AI114970 и стипендия Национального научного фонда DGE1144152.