Большинство химиотерапевтических агентов — это препараты, разрушающие ДНК раковых клеток. В этом случае стратегия CNIO направлена на киназу ATR; белок, отвечающий за восстановление генома.
Этот белок «присутствует во всех клетках, как в здоровых, так и в раковых клетках; однако его функция в опухолевых клетках еще более важна, потому что их геном сильно фрагментирован и требует частого восстановления, чтобы не стать нестабильным и не умереть», говорит Фернандес-Капетильо. Он добавляет, что отключение этого элемента-хранителя генома в опухолевых клетках для них катастрофично, «это все равно что убить пожарного посреди лесного пожара."Это объясняет, почему это лечение более токсично для опухолевых клеток и не так токсично для окружающих их здоровых тканей.
CRISPR как новый союзник
В этом проекте исследователи попытались предвидеть возможность возникновения резистентности во время терапии в клинике.
Для выявления возможных мутаций, которые могут придавать клеткам устойчивость к ингибиторам ATR, исследователи использовали нового союзника: технологию редактирования генома CRISPR. Реализовав эту технологию, они создали набор клеток, каждая из которых содержала свой мутированный ген. «Принимая во внимание, что у мыши около 20 000 различных генов, создание коллекции подобных мутантов с использованием любой другой техники модификации заняло бы гораздо больше времени», — объясняют Серджио Руис и Кристина Майор-Руис, первые авторы исследования.
Подвергая клетки обработке ингибиторами ATR, они смогли выделить те, которые были устойчивы к лечению, и впоследствии идентифицировать мутацию, которую они несли. Было продемонстрировано, что клетки с мутациями в гене CDC25A выживают.
«CDC25A — это белок, который обычно сильно экспрессируется в опухолях», — объясняет Фернандес-Капетилло. «В этой статье предполагается, что способ выявления пациентов, которые будут более успешно реагировать на лечение, заключается в определении тех, чьи опухоли имеют более высокий уровень CDC25A."Помимо обнаружения мутации, которая позволяет клеткам становиться устойчивыми к лечению, исследователи также определили лечение, способное устранять резистентные клетки.
Более эффективен при генетически нестабильных опухолях
Права на разработку лекарств на основе ингибиторов киназы ATR, обнаруженных в CNIO, принадлежат компании Merck Serono, с которой Центр достиг соглашения в 2013 году в обмен на потенциальный доход в размере 19 миллионов евро.
Фернандес-Капетилло считает, что результаты исследования и текущие исследования в CNIO помогут фармацевтической компании выбрать подходящую группу пациентов для клинических испытаний химиотерапии. «Опухоли, которые кажутся наиболее чувствительными к этому лечению, являются наиболее нестабильными, с большим повреждением генома; это делает их более зависимыми от репарации, опосредованной ATR, чтобы выжить», — объясняет он. В отношении того, какие опухоли могут получить особую пользу от этого лечения, Фернандес-Капетильо сообщает, что группа уже определила два типа рака — у мышей, — при которых терапия особенно эффективна, результаты, которые они надеются обнародовать в этом году.