Теперь группа японских исследователей под руководством Хироши Иноуэ из Университета Канадзавы, Исикава, и сотрудников из Национального центра глобального здравоохранения и медицины в Токио определила фермент сиртуин (Sirt2) как ключевой игрок в регулировании глюкокиназы печени путем модификации GKRP. , предполагая, что этот механизм предлагает потенциальную терапевтическую мишень для диабета 2 типа.
Предыдущие отчеты показывают, что сигнальная молекула никотинамидадениндинуклеотид (НАД +) регулирует метаболизм глюкозы. В этой статье Иноуэ и его коллеги использовали эксперименты по нокдауну in vitro, чтобы идентифицировать Sirt2 как медиатор NAD + -зависимого HGU.
Однако Sirt2 не влиял на уровни экспрессии генов глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатазы, тем самым подразумевая, что Sirt2 влияет на HGU посредством посттрансляционных модификаций.
В нормальных клетках глюкокиназа связывается с GKRP в условиях низкого уровня глюкозы, в то время как два белка диссоциируют в ответ на повышение уровня глюкозы. Однако в клетках, полученных от диабетических мышей, этого опустошения не происходит даже при высоких концентрациях глюкозы.
В текущем исследовании исследователи смогли обратить вспять это нарушение за счет сверхэкспрессии Sirt2 и показали, что Sirt2 может регулировать диссоциацию, напрямую связываясь с GKRP и деацетилируя его (по остатку K126) NAD + -зависимым образом.
Исследователи также провели эксперименты на мышах и обнаружили, что экспрессия формы GKRP, которая не может быть ацетилирована, нарушает HGU, предполагая, что ацетилирование GKRP участвует в HGU и поддержании нормального уровня глюкозы. Кроме того, исследователи обнаружили, что снижение NAD + -зависимой активности Sirt2 и дефектное Sirt2-зависимое деацетилирование GKRP были ответственны, по крайней мере частично, за аномалию HGU, наблюдаемую у мышей с ожирением и диабетом.
В целом результаты показывают, что NAD + и Sirt2 регулируют HGU и что Sirt2 действует посредством деацетилирования GKRP. Авторы приходят к выводу, что «эти данные свидетельствуют о том, что регуляция NAD + / Sirt2-зависимого деацетилирования GKRP играет важную роль в контроле HGU, и что эта регуляция является новой терапевтической мишенью при диабете 2 типа и ожирении и отвечает за нарушение HGU."