Теперь исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета впервые узнали, как мутация влияет на здоровье сердца. Они сделали это, сравнив клетки сердечной мышцы, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, или iPS-клеток, от людей с мутацией и людей без мутации. Клетки IPS создаются в лаборатории из специализированных взрослых клеток, таких как кожа.
Они «плюрипотентны», что означает, что их можно уговорить стать любой клеткой тела.«Это исследование является одним из первых, показывающих, что мы можем использовать iPS-клетки для изучения этнических различий между популяциями», — сказал Джозеф Ву, доктор медицинских наук, директор Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы и профессор сердечно-сосудистой медицины и радиологии.
«Эти открытия могут помочь нам открыть новые терапевтические пути лечения сердечных заболеваний для носителей этой мутации», — сказал Ву. «Я считаю, что в будущем у нас будут банки iPS-клеток, созданные из разных этнических групп. Фармацевтические компании или врачи могут затем сравнить, как представители разных этнических групп реагируют на лекарства или болезни, или изучить, чем одна группа может отличаться от другой. или адаптировать определенные препараты для конкретных групп ».Результаты описаны в статье, которая будет опубликована 24 сентября в журнале Science Translational Medicine. Ву и Дарья Мочли-Розен, доктор философии, профессор химической и системной биологии, являются соавторами статьи, а постдокторант Антье Эберт, доктор философии, является ведущим автором.
ALDH2 и гибель клетокИсследование показало, что мутация ALDH2 влияет на здоровье сердца, контролируя решения о выживании, которые клетки принимают во время стресса.
Это первый раз, когда было показано, что ALDH2, который участвует во многих общих метаболических процессах в клетках всех типов, играет роль в выживании клеток. В частности, активность ALDH2 или ее отсутствие влияет на то, входит ли клетка в состояние запрограммированной гибели клеток, называемое апоптозом, в ответ на стрессовые условия роста.
Использование клеток сердечной мышцы, полученных из iPS-клеток, открыло важные двери для ученых, поскольку образцы тканей можно легко получить и хранить в лаборатории для изучения. До недавнего времени исследователям приходилось ограничивать свои исследования генетически модифицированными мышами или клетками сердца человека, полученными с помощью биопсии сердца, инвазивной процедуры, которая дает клетки, которые трудно сохранить в течение длительного времени в лаборатории.
«Люди изучали фермент ALDH2 в течение многих лет на животных моделях», — сказал Эберт. «Но есть много существенных различий между мышами и людьми. Теперь мы можем изучать реальные клетки сердечной мышцы человека, выращенные в лаборатории».
IPS-клетки в этом исследовании были созданы из образцов кожи, пожертвованных 10 мужчинами в возрасте от 21 до 22 лет, выходцами из Восточной Азии.Около 8 процентов населения мира несет мутацию в одной из двух копий гена ALDH2, который кодирует белок, известный как альдегиддегидрогеназа 2. Мутация в гене приводит к короткому замыканию производства функционального белка. (Поскольку у большинства носителей есть одна нормальная и одна мутированная копия гена, они не полностью лишены функционального белка ALDH2.)Одна из многих задач ALDH2 в клетке — искать и нейтрализовать токсичные альдегиды, вредные вещества, вызываемые классом соединений, называемых реактивными формами кислорода. Один токсичный альдегид, называемый 4HNE, вызывает накопление еще более активных форм кислорода.
Предоставленные самим себе, высокие уровни активных форм кислорода могут сигнализировать клетке о запрограммированной гибели клеток в ответ на стресс, такой как нехватка кислорода, имитирующая то, что происходит во время сердечного приступа.В этом исследовании Эберт и ее коллеги сначала изучили клетки кожи, полученные от добровольцев. У пяти из 10 добровольцев была мутация ALDH2; остальные пять — нет.
Исследователи обнаружили, что клетки кожи с мутацией в гене ALDH2 имеют сильно сниженную функцию белка ALDH2 по сравнению с клетками без мутации. Мутировавшие клетки также имели значительно большее количество активных форм кислорода и росли медленнее, чем другие клетки.
Затем они создали iPS-клетки из пожертвованных образцов кожи и стимулировали iPS-клетки, чтобы они стали клетками сердечной мышцы, называемыми кардиомиоцитами. Затем они сравнили, как вновь созданные кардиомиоциты реагировали на условия с низким содержанием кислорода.
Кардиомиоциты с мутацией ALDH2 имели более высокие уровни активных форм кислорода в ответ на низкие уровни кислорода, чем у кардиомиоцитов без мутации, но это различие можно уменьшить, обработав клетки соединением, которое повышает активность белка ALDH2 у пациентов с одной немутированной копией. гена.Клетки с мутацией также были менее жизнеспособными и с большей вероятностью подверглись запрограммированной гибели клеток, чем клетки без мутации.
Дальнейшее исследование выявило участие белка под названием JNK, который активируется высокими уровнями активных форм кислорода. JNK активирует белок под названием c-Jun, который, как известно, стимулирует запрограммированную гибель клеток.«Это совершенно новая функция, приписываемая этому хорошо известному метаболическому ферменту», — сказал Эберт. «Это первый раз, когда было показано, что ALDH2 играет роль в выживании клеток. Теперь мы пришли к пониманию, что при мутации гена ALDH2 клетки с большей вероятностью подвергаются запрограммированной гибели клеток, вызывая повреждение тканей».
Создание биобанка различных iPS-клетокИсследователи планируют продолжить изучение ALDH2 и его роли в поддержании здоровья сердца.
Они хотели бы дополнительно изучить механизмы передачи сигналов и структурные изменения ДНК, которые могут происходить при наличии мутации в гене ALDH2. Это также позволит исследовать препараты, которые увеличивают активность белка ALDH2 у носителей с одной хорошей копией и одной мутированной копией гена, что может стать полезным средством лечения ишемической болезни сердца и сердечных приступов.
«С нашим текущим уровнем знаний очень вероятно, что мы не знаем многих функций, которые ALDH2 выполняет в физиологических процессах», — сказал Эберт.Ву работает над созданием биобанка iPS-клеток в Стэнфордском институте сердечно-сосудистой системы, насчитывающего около 1000 человек разного этнического происхождения и историй здоровья. «Это один из моих главных приоритетов», — сказал он. «Например, в Калифорнии мы можем похвастаться одним из самых разнообразных групп населения на Земле.
Мы хотели бы включить пациентов мужского и женского пола из основных репрезентативных этнических групп, возрастных групп и сердечно-сосудистых историй. Это позволит нам проводить« клинические испытания в «тарелка» с этими клетками, очень мощный новый подход, чтобы узнать, какие методы лечения лучше всего подходят для каждой группы. Это поможет врачам впервые понять процесс болезни на популяционном уровне, наблюдая за этими клетками как суррогатами ».