Тем не менее, спустя столетие после Бовери, ученые до сих пор не совсем уверены, являются ли анеуплоидия и другие виды родственного хромосомного хаоса причиной туморогенеза или они просто сторонние наблюдатели. Ответ на эту давнюю загадку появился в новом компьютерном исследовании, проведенном исследователем из Медицинского института Говарда Хьюза Стивеном Дж.
Элледжем и его коллегами из Гарвардской медицинской школы, которые представили доказательства того, что анеуплоидные паттерны делеции или амплификации хромосом, повторяющиеся среди опухолей, на самом деле представляют собой движущую силу. силы во время развития опухоли и очень часто встречаются при раке.В исследовании Элледжа, опубликованном 31 октября 2013 года в журнале Cell, рассматривались данные секвенирования 8 200 опухолей всех типов, содержащих в общей сложности 1,2 миллиона мутаций.
Ученые разработали вычислительный метод, названный Tumor Suppressor and Oncogen (TUSON) Explorer, для анализа паттернов мутационных сигнатур в опухолях и прогнозирования вероятности того, что любой отдельный ген функционирует как ген-супрессор опухоли (TSG) или онкоген (OG). Они использовали TUSON Explorer для анализа данных секвенирования опухолей, чтобы предсказать известные и новые причины рака. В более общем плане команда искала то, что Элледж называет генами «STOP and GO». «Гены STOP — это гены, которые ингибируют пролиферацию и онкогенез, например, TSG, блокируя аномальное деление клеток», — сказал Элледж. «Гены GO — это либо онкогены, либо гены, необходимые для нормальной или раковой пролиферации клеток».
В этом исследовании команда Элледжа смогла математически охарактеризовать STOP, GO и важные гены, которые они обнаружили. Они поместили эти гены в их нормальные места на хромосомах, а затем посмотрели на баланс генов STOP и GO на каждой хромосоме, присвоив каждой хромосоме и плечу хромосомы оценку. Они обнаружили, что хромосомы или хромосомные ветви, которые в равновесии имели преобладание генов STOP, с гораздо большей вероятностью были удалены в опухолях.
Они обнаружили обратное для генов GO. Хромосомы с самой высокой плотностью генов GO по сравнению с генами STOP были наиболее вероятными для амплификации в опухолях.«Тот факт, что анализ генов, ингибирующих или способствующих онкогенезу на хромосомах, может так хорошо предсказать анеуплоидию, означает, что специфические анеуплоидные события отбираются и, следовательно, управляют онкогенезом», — сказал Элледж. В результате их исследований появилось гораздо более тонкое, но интригующее представление о запутанной географии геномного ландшафта опухоли.
Лишние или отсутствующие хромосомы являются наиболее заметными признаками генетического водоворота анеуплоидии, но они также включают делецию или добавление хромосомных плеч, а также генетические транслокации. «Средняя» опухоль в наборе данных Элледжа из 8 200 секвенированных опухолей имела в среднем одну мутацию OG, три мутации TSG, три увеличения хромосомного плеча, пять хромосомных потерь плеча, два увеличения целых хромосом, две потери целых хромосом, 12 делеций в ключе. фокальная область и 11 фокальных усилений.Традиционно считалось, что несколько мутировавших TSG и OG в каждой опухоли представляют собой основные движущие силы рака. «Теперь мы предполагаем, что наряду с этими мутационными факторами, изменения числа копий (которые происходят гораздо чаще) представляют собой важный второй пилотный проект раковых клеток», — сказал Элледж.В классической гипотезе «двух совпадений» для супрессоров опухолей первое попадание мутации в TSG не приводит к раку, в то время как потеря обеих копий будет способствовать образованию опухоли.
Элледж и его коллеги предполагают, что для многих генов-супрессоров опухолей, мутировавших при спорадическом раке, даже первое попадание оказывает влияние на развитие рака. «Это связано с тем, что одной копии многих генов-супрессоров опухолей недостаточно, чтобы ограничить онкогенез, функцию, называемую« гаплонедостаточность », — отметил он.Важно отметить, что эта концепция также применима к большим делециям, когда потеря одной копии целых групп генов представляет собой первое попадание. Оставшиеся копии этих генов не смогут произвести достаточное количество белка для полного выполнения своей функции TSG или STOP из-за гаплонедостаточности и будут действовать кумулятивным образом, чтобы управлять туморогенезом. Противоположным эффектом гаплонедостаточности является триплезависимость, когда дополнительные копии генов GO производятся путем амплификации.
Чрезмерно повторяющийся ген GO сверхэкспрессирует свой генный продукт, что является идеальным результатом для прогрессирования опухоли.Элледж теперь считает, что гаплонедостаточность и триплозависимость являются главными двигателями кумулятивного процесса, формирующего геном рака. «На самом деле анеуплоидия вызывает рак», — говорит он. «Это совокупность всех этих генов, контролирующих рост и выживание, которые, когда они не являются мутантами, оказывают свое влияние. Большая часть того, что способствует развитию рака, имеет отношение к совокупности событий на уровне хромосом, а не только к точечным мутациям в генах, подавляющих опухоль. или онкогены ».