В исследовании, опубликованном в выпуске журнала Science Advances от 21 октября, участвовала группа исследователей из нескольких учреждений, которые более двух лет работали над расшифровкой необычной конфигурации белка PrimPol, функция которого была обнаружена в 2013 году. используется в клетках, когда нормальные репарационные белки встречаются с поврежденными участками ДНК, часто вызванными противораковыми химиотерапевтическими препаратами. По словам старшего исследователя исследования, Анила К. Аггарвала, доктора философии, профессора фармакологических и онкологических наук в ISMMS, белок может пропускать повреждение, чтобы спасти репликацию ДНК.«PrimPol может противодействовать противораковому действию обычных химиотерапевтических агентов, таких как цисплатин.
Ингибируя PrimPol, мы считаем, что можем повысить эффективность химиотерапевтических агентов при лечении многих видов рака», — говорит он.Повреждение ДНК происходит постоянно — каждый день в каждой клетке человека происходит более 100 000 событий.
PrimPol необходим клетке для восстановления повреждений ДНК, но иногда это может быть не на пользу человеку, как в случае устойчивости к химиотерапевтическим агентам, говорит со-ведущий автор исследования Ольга Речкоблит, доктор философии, доцент фармакологических наук. в ISMMS.Основные этапы репликации ДНК известны. Первый шаг включает распаковку переплетенной двойной спирали структуры ДНК, создание Y-образной формы, известной как репликационная вилка. Эти две цепи действуют как шаблоны для создания новых цепей ДНК.
Короткий фрагмент РНК, известный как праймер (продуцируемый ферментом примазой), действует как отправная точка для синтеза новой ДНК.«Считалось, что активность ДНК-полимеразы и примазы в клетках человека является делом отдельных ферментов. Затем был открыт PrimPol, и понимание репликации ДНК резко изменилось.
Было обнаружено, что PrimPol способен как перезапускать, так и выполнять синтез ДНК после ДНК. тупик репликации », — говорит д-р Речкоблит.Хотя ученые были взволнованы открытием фермента, они не понимали, как он работает.
Доктора Чтобы выяснить это, Аггарвал и Речкоблит организовали группу исследователей из Корнельского университета в Нью-Йорке, Аргоннской национальной лаборатории в Иллинойсе и Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне.«Поскольку трехмерная структура фермента настолько отличается от структуры других ДНК-полимераз, потребовались групповые усилия для выяснения его структуры», — говорит д-р Аггарвал.По словам доктора Речкоблита, клинические последствия очевидны.
«Многие химиотерапевтические агенты убивают раковые клетки, повреждая их ДНК и препятствуя завершению репликации ДНК. PrimPol, с другой стороны, способствует прогрессированию репликации и, таким образом, выживанию клеток», — говорит она. «Знание структуры PrimPol, описанной в текущем исследовании, неоценимо для разработки ингибитора этого фермента в качестве будущей терапии рака».
«Идея заключалась бы в том, что пациенту можно было бы дать ингибитор PrimPol — агент, который отключает эту умную машину — одновременно с химиотерапией, чтобы раковые клетки не могли восстановить смертельный ущерб, который предлагает химиотерапия», — говорит она.