В своем исследовании, опубликованном в Science Signaling, они также демонстрируют, что одобренный препарат, используемый для лечения гипертонии, и новое низкомолекулярное соединение уменьшают этот иммунный ответ.Исследователи говорят, что предстоит еще много работы, чтобы определить, как эти открытия могут быть использованы для лечения человека, но результаты помогают раскрыть некоторые молекулярные загадки нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся аномальным накоплением β-синуклеина.
Наиболее известными из них являются деменция с тельцами Паркинсона и Леви. Тельца Леви — это большие агрегаты α-синуклеина, смешанные с другими белками.
«Мы добились важного прогресса в понимании того, как? -Синуклеин вызывает хроническое воспаление мозга, которое является признаком этих заболеваний», — говорит Кэтлин Магуайр-Цейс, доктор философии, доцент кафедры нейробиологии Джорджтауна и старший автор исследования.?-синуклеин глубоко загадочен, потому что его «нормальная» функция внутри нейронов, где он производится, неясна, говорит она. Но известно, что этот белок обладает способностью быстро изменять свою структурную форму (неправильную укладку), что делает его токсичным.
Оказавшись вне нейронов, β-синуклеин может активировать микроглию, клетки, которые действуют как основная форма иммунной защиты в центральной нервной системе.«Настоящая задача микроглии — поддерживать здоровье мозга, избавляясь от патогенов, а также от клеточного мусора, — говорит Магуайр-Цейс. — Однако в болезненном состоянии микроглия может хронически активироваться, что приводит к непрерывному натиску воспаления, которое наносит вред мозгу ".В этом исследовании лаборатория Maguire-Zeiss обнаружила, что только структуры неправильно свернутого? -Синуклеина определенного размера могут активировать микроглиальные клетки — нормальный белок и даже меньшие формы неправильно свернутого? -Синуклеина не могут. Затем исследователи попытались выяснить, как именно микроглия реагирует на неправильно свернутый? -Синуклеин; то есть, какой из его многочисленных «рецепторов распознавания образов» реагировал на токсичный белок.
Микроглия использует множество различных белков распознавания образов, называемых toll-подобными рецепторами (TLR), для распознавания потенциальных угроз. Исследователи обнаружили, что неправильно свернутый? -Синуклеин заставляет TLR1 и TLR2 объединяться в один комплекс (рецептор), создавая TLR1 / 2. Они проследили весь молекулярный путь от взаимодействия белка с TLR1 / 2 на поверхности клетки до образования воспалительных молекул.Затем Магуайр-Цейсс и ее команда протестировали лекарство, разработанное исследователями из Университета Колорадо, которое специально нацелено на TLR1 / 2. Они также протестировали кандесартан, лекарство от гипертонии, которое может воздействовать на TLR2. Оба средства значительно уменьшили воспаление.
«Использование этих препаратов свидетельствует о том, что мы обнаружили правильные рецепторы на клетках микроглии, которые отвечают на неправильно свернутый? -Синуклеин», — говорит Магуайр-Цейсс. «Мы думаем, что тот же процесс происходит в человеческом мозге во время болезни, но нам предстоит проделать большую работу, чтобы это выяснить».