Результаты, опубликованные 22 июня 2017 года в PLoS Genetics, предполагают, что количество копий рибосомной ДНК можно использовать для прогнозирования того, какие виды рака будут чувствительны к химиотерапевтическим препаратам, повреждающим ДНК.«Лекарства, повреждающие ДНК, часто используются для лечения рака, но непонятно, почему они избирательно убивают раковые клетки», — говорит Дженнифер Л. Гертон, доктор философии, исследователь из Института Стоуэрса, руководившая исследованием. «Наши результаты показывают, что разгрузка копий рибосомальной ДНК может создать нестабильность в геноме, что делает клетки особенно восприимчивыми к химиотерапии препаратами, повреждающими ДНК».
Рибосомная ДНК играет важную роль как в здоровых, так и в раковых клетках. Он кодирует структурные компоненты рибосом, миниатюрных фабрик, ответственных за производство белков, которые выполняют многие функции клетки. Несмотря на их важность, эти повторяющиеся последовательности часто пропускаются и не анализируются в исследованиях генома.
Несколько исследований, которые до сих пор включали анализ рибосомной ДНК, показали, что количество копий повторяющихся последовательностей постоянно увеличивается и сокращается. Гертон предположил, что раковые клетки, которые обладают высокой пролиферацией и могут нуждаться в большем, чем обычное количество рибосом, будут отбирать для увеличения числа копий. То, что она и ее коллеги обнаружили, было прямо противоположным.Команда проанализировала данные восьми различных проектов генома рака человека.
Первый автор Баошань Сюй, доктор философии, бывший научный сотрудник лаборатории Гертона, теперь открывающий собственную лабораторию в университете Сунь Ятсена в Китае, работал с Хуа Ли, доктором философии, над использованием вычислительных методов для подсчета количество копий рибосомальной ДНК в нормальных и раковых клетках 162 пациентов из восьми проектов. Для пяти проектов Сюй и Ли не заметили изменений в количестве копий. В течение трех лет он наблюдал потерю копий рибосомной ДНК в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.Чтобы подтвердить свои результаты, исследователи обратились к Джону Перри, доктору философии, старшему научному сотруднику Стоуэрса, и Линхэну Ли, доктору философии, исследователю Стоуэрса, который создал мышиную модель лейкемии.
На этот раз Сюй использовал сложную технику, называемую капельной цифровой ПЦР, для подсчета копий рибосомной ДНК в нормальных и раковых клетках мышей. Он стал свидетелем того же явления, что и в базах данных генома рака человека. Клеткам каким-то образом удалось добиться высокой пролиферации, вырабатывать больше рибосомной РНК и синтезировать больше белка с меньшим количеством копий рибосомной ДНК.
«Рак оказывает такое же давление на геном, как мы думали, но это работает противоречивым образом», — сказал Гертон. «Мы думали, что давление с целью размножения приведет к увеличению числа копий, поэтому в РНК будет транскрибироваться больше ДНК. Вместо этого это привело к сокращению числа копий.
Мы предполагаем, что меньшее количество копий ДНК способствует распространению. Сейчас мы проверяем эту идею. "Гертон подозревал, что за такой упорядоченный геном придется заплатить. Предыдущие исследования почкующихся дрожжей показали, что уменьшение количества копий рибосомной ДНК создало геном, очень чувствительный к повреждению ДНК. Чтобы увидеть, верен ли тот же результат для высших организмов, команда Гертона обработала раковые клетки мышей Ли четырьмя различными препаратами, повреждающими ДНК.
Они обнаружили, что раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, чем нормальные клетки.«Если то, что мы обнаружили у мышей, применимо к раку человека, это может быть очень полезно в клинике», — сказала она.
Гертон считает, что рибосомная ДНК регулярно разрывается, а затем подвергается либо расширению, либо сжатию, и в настоящее время исследует механизмы, лежащие в основе этой нестабильности.