«Эта стратегия приманки может быть индивидуализирована для пациентов и может значительно расширить популяцию пациентов, которым может быть полезна генная терапия», — сказала руководитель исследования Кэтрин А. Хай, доктор медицины, директор Центра клеточной и молекулярной терапии (CCMT) в The Children’s Place. Больница Филадельфии. «Прямо сейчас от 30 до 60 процентов взрослых пациентов вырабатывают антитела, которые блокируют способность вектора, введенного внутривенно, достигать клеток-мишеней в печени. Такой подход обещает преодолеть это препятствие — уже существующие антитела — и позволить успешная внутривенная генная терапия практически у всех взрослых пациентов ».Высокопоставленный автор и соавтор-корреспондент Федерико Мингоцци, доктор философии, ранее работавший в Детской больнице, опубликовал исследование команды в журнале Science Translational Medicine.
Хай, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, руководил новаторскими исследованиями генной терапии в Детской больнице для лечения наследственной гемофилии и других заболеваний, связанных с нарушением свертываемости крови.Ранее в клинических испытаниях High использовала аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве вектора — средства доставки — для передачи корректирующей последовательности ДНК пациентам с мутацией, вызывающей гемофилию B, вторую по распространенности форму заболевания. Доставленный ген позволяет пациенту вырабатывать необходимый фактор свертывания крови.AAV не вызывает заболеваний человека, но поскольку мы регулярно подвергаемся воздействию этого вируса, от 30 до 60 процентов людей вырабатывают антитела, которые нейтрализуют AAV, если он попадает в кровоток.
Чтобы распространить потенциальные преимущества генной терапии на более широкие слои населения, исследователи давно искали способы лучше управлять этим иммунным ответом. Стратегия приманки может решить эту проблему для любого заболевания, при котором переносчики должны доставляться через циркуляцию.
Текущее исследование Хай и его коллег основывается на капсиде — белковой оболочке, окружающей вирус. После исследований in vitro в сыворотке крови человека исследователи ввели пустые капсиды AAV вместе с векторами генной терапии в мышиную модель. Нейтрализующие антитела против AAV связываются с капсидными ловушками, позволяя векторам, несущим ДНК, уклоняться от антител и проникать в клетки-мишени в печени.Затем исследовательская группа сконструировала капсиды, чтобы отключить их способность проникать в целевые клетки.
Это предотвратило запуск капсидами второго иммунного ответа со стороны Т-клеток, который также мог устранить корригирующие гены. Генная терапия была безопасной и эффективной у макак-резусов, которые продуцировали более высокие уровни фактора свертывания крови без каких-либо побочных эффектов.
«Наши результаты, относящиеся к диапазону доз, предполагают, что в клинических исследованиях будет возможно скорректировать соотношение пустых капсидов к дозам генного вектора в зависимости от ранее существовавшего у человека уровня нейтрализующих антител», — сказал Хай . «Это означает, что мы можем персонализировать генную терапию, чтобы сделать ее более эффективной для каждого пациента».«Эта работа должна позволить обеспечить эффективную генную терапию для большинства взрослых с тяжелой формой гемофилии B», — продолжил Хай. «Каждый пациент получит индивидуализированный окончательный состав, содержащий ровно необходимое количество пустого капсида, чтобы нейтрализовать любое ранее существовавшее антитело и позволить вектору, экспрессирующему ген, достичь печени».Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения (грант HL078810) и Центром клеточной и молекулярной терапии Детской больницы Филадельфии. Медицинский институт Говарда Хьюза (HHMI) также оказал поддержку.
Соавторы Хай и Мингоцци были из Детской больницы и Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете (где Хай является преподавателем). Другим соавтором был Ксавьер М. Ангуела, доктор философии, из CCMT и HHMI.