«Наша модель во многих важных отношениях имитирует проявление болезни Паркинсона у людей и проливает свет на то, что, по-видимому, является ключевым механизмом снижения нервной системы при этом разрушительном заболевании», — говорит Перлманн.Неизлечимое неврологическое расстройство, болезнь Паркинсона (БП) обычно начинается у пациентов с простого тремора и прогрессирует до изнурительной потери контроля над движением и когнитивной дисфункции, что в конечном итоге приводит к слабоумию и смерти.
Эти симптомы вызваны постепенным истощением дофаминергических (DA) нейронов, которые реагируют на нейромедиатор дофамин и в основном сгруппированы в среднем мозге. Они имеют решающее значение для контроля произвольных движений и регулирования эмоций.
Однако причины их массовой смерти при болезни Паркинсона остаются загадкой. DA нейроны пациентов часто содержат необычные сгустки белков, называемых тельцами Леви. Но неясно, вызывают ли эти скопления гибель нейронов или сами по себе являются попыткой клетки справиться с более глубоким нарушением функции разрушения и повторного использования компонентов неправильно свернутых и неисправных белков.Перлманн и его коллеги изучали Lmx1a и Lmx1b, пару тесно связанных факторов транскрипции — белков, которые контролируют экспрессию генов, участвующих в развитии нейронов DA.
Эти жизненно важные для развития факторы транскрипции сохраняются даже после созревания нейронов. Чтобы выяснить, что они делают в зрелых нейронах, исследователи кропотливо сконструировали мышей таким образом, чтобы они могли удалять гены Lmx1a / b только в нейронах DA, и делать это в любое время по их выбору.«Когда мы смотрели на нейроны DA, у которых отсутствовали гены Lmx1a / b, у взрослых мышей наблюдались многие из тех же аномалий, которые вы наблюдаете на различных стадиях БП», — говорит Перлманн. «Нервные волокна, идущие от этих нейронов к другим, дегенерировали, как и нервные окончания, и это происходило задолго до того, как нейроны умирали». Кроме того, в поведенческих тестах сконструированных мышей показали, что у них плохая память и плохой контроль моторики, что является симптомом болезни Паркинсона.
Исследователи обнаружили, что DA-нейроны среднего мозга пациентов с БП экспрессируют гораздо более низкие уровни белка Lmx1b, чем их аналоги без БП. Итак, исследователи изучили, как потеря Lmx1a и b влияет на нейроны. Они обнаружили, что Lmx1b, в частности, контролирует экспрессию ряда генов, центральных в процессе, известном как лизосомная аутофагия, с помощью которого клетки разрушают аномально свернутые молекулы белка, чтобы они не отравляли клетку.
Считается, что этот процесс нарушен в PD.Лечение молодых мышей соединением, которое усиливает аутофагию, обращало вспять нейральную дегенерацию, вызванную потерей Lmx1b. В целом, исследования предполагают, что потеря экспрессии Lmx1b, вероятно, вовлечена в развитие PD, что она вызывает снижение функции DA нейронов, подрывая аутофагию, и что это постепенно ухудшает, а затем убивает DA нейрон.
Перлманн и его коллеги теперь используют свою уникальную модель на животных, чтобы исследовать детали регуляции Lmx1b аутофагии, такие как сети генов, которые он активирует. Исследователи также ищут способы предотвратить потерю Lmx1b при БП и могут ли такие подходы быть полезными при лечении болезни.
Процесс аутофагии также имеет отношение к раку.