По словам профессора, метод, разработанный командой из девяти человек из Университета Лидса и использующий синтетическую химию, разработанную в Университетском колледже Лондона, является более универсальным, дешевым, полностью обратимым и приводит к получению пептидов, фармакокинетические свойства которых, такие как растворимость, можно легко настроить. Эндрю Уилсон, руководивший исследованием.
Такой подход может позволить опытным ученым ограничивать пептид, доставлять его в конкретную клетку, а затем освобождать от него, не давая ему снова покинуть клетку.Делаем пептиды более полезнымиУченые и производители лекарств обычно относятся к пептидам со скептицизмом, полагая, что они слишком ненадежны для использования в качестве лекарств, потому что они легко разлагаются в клетках и с ними трудно манипулировать.Однако исследование, начатое в Гарвардском университете, нашло метод введения скобы, которая может быть прикреплена к пептиду, укрепляя его активную структуру и делая ее более стабильной и менее склонной к разложению.
В этом процессе, известном как «скрепление», используется особый синтетический метод, и в настоящее время он стал признанным подходом к открытию пептидных лекарств, что даже привело к появлению новых компаний-стартапов. Сшитые пептиды не разрушаются, лучше связываются с белками и обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими как поглощение клетками.Белково-белковые взаимодействия
Повсеместное изменение взглядов на пептиды возникло из-за потребности фармацевтической промышленности в разработке лекарств, которые воздействуют на белок-белковые взаимодействия, в отличие от традиционного режима распознавания «замок-и-ключ», используемого большинством современных лекарств. Маленькие молекулы, которые действуют на белок-белковые взаимодействия, должны покрывать большую менее выпуклую поверхность.
Профессор Уилсон, чья команда работает над этой проблемой, сказал: «Ученые добились ограниченного успеха в разработке традиционных небольших молекул, которые действуют на белок-белковые взаимодействия, и разработка пептидов таким образом является привлекательной альтернативой».Он добавил: «Для достижения более высокого сродства и селективности можно использовать гораздо более высокие уровни контакта между пептидом и белком, поэтому мы были взволнованы этим альтернативным подходом к сшиванию скобами».Аминокислоты природного происхожденияКоманда Университета Лидса подняла принцип сшивания пептидов на новый уровень.
Метод основан на реакции двух тиолов в пептидной последовательности с диброммалеимидным реагентом.Когда два тиола правильно расположены в пептидной последовательности, реакция приводит к тому, что структура блокируется в специфической и биоактивной спиральной форме, которая является более стабильной.Метод работает с пептидными последовательностями, содержащими природные и обычные аминокислоты цистеин или гомоцистеин. Это позволит получить доступ к подходящим пептидам с помощью обычных химических и биологических методов.
Профессор Уилсон из Химической школы Университета Лидса и Центра структурной молекулярной биологии Astbury сказал: «Наш подход к сшиванию белков более гибок, потенциально дешевле и должен быть проще в использовании в химической биологии и открытии лекарств.Полный текст исследования Double Quick, Double Click Reversible Peptide ‘Stapling’ опубликован в журнале химических наук Королевского химического общества 31 мая 2017 года.Д-р Майкл Уэбб, доцент кафедры органической химии в Университете Лидса, сказал: «Мы разработали новый метод для быстрого введения функциональных ограничений в два модельных пептида, которые усиливают ряд биофизических и биохимических свойств. В отличие от других методов, он может также быть обратным.
«Этот подход может быть реализован с использованием доступных в природе аминокислот, что потенциально может принести сшивание пептидов более широкому сообществу.«Способность изменить ограничение может обеспечить доставку реагентов на основе пептидов в клетку, где они могут быть неограниченными и их будет труднее транспортировать обратно».