Хотя многое известно о генетической основе семейного БАС, только несколько генов окончательно связаны со спорадическим БАС, что составляет около 90 процентов всех случаев БАС. Недавно связанный ген, названный TBK1, играет ключевую роль на пересечении двух основных клеточных путей: воспаления (реакция на травму или инфекцию) и аутофагии (клеточный процесс, участвующий в удалении поврежденных клеточных компонентов).
Исследование, проведенное международным консорциумом ALS, в который входят ученые и клиницисты из Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC), Biogen Idec и Института биотехнологии HudsonAlpha, было опубликовано сегодня в онлайн-издании Science.«Идентификация TBK1 увлекательна для понимания патогенеза БАС, особенно с учетом того, что пути воспалительного процесса и аутофагии ранее были вовлечены в заболевание», — сказала Люси Брейн, доктор философии, главный научный сотрудник Ассоциации БАС. «Тот факт, что TBK1 составляет один процент от БАС, значительно расширяет наше растущее понимание генетических основ этого заболевания. Это исследование, в котором объединены усилия более двух десятков лабораторий в шести странах, также подчеркивает глобальный и совместный характер БАС. исследование сегодня.«Это исследование показывает нам, что крупномасштабные генетические исследования не только могут очень хорошо работать при БАС, но и могут помочь точно определить ключевые биологические пути, относящиеся к БАС, которые затем становятся центром целенаправленных усилий по разработке лекарств», — сказал соруководитель исследования Дэвид.
Б. Гольдштейн, доктор философии, профессор генетики и развития и директор нового Института геномной медицины при CUMC. «БАС — это невероятно разнообразное заболевание, вызванное десятками различных генетических мутаций, которые мы только начинаем обнаруживать. Чем больше этих мутаций мы выявляем, тем лучше мы можем расшифровать — и повлиять на пути, ведущие к болезни. . " Другими соруководителями исследования являются Ричард М. Майерс, доктор философии, президент и научный директор HudsonAlpha, и Тим Харрис, доктор философии, доктор наук, старший вице-президент по технологиям и трансляционным наукам, Biogen Idec.«Эти результаты демонстрируют силу секвенирования экзома в поиске редких вариантов, которые предрасполагают людей к заболеванию, и в определении потенциальных точек вмешательства.
Мы продолжаем изучать функцию этого пути, чтобы однажды это исследование могло принести пользу пациентам. "живет с БАС", — сказал доктор Харрис. «Скорость, с которой мы смогли определить этот путь и начать следующий этап исследований, показывает потенциал нового, целенаправленного сотрудничества с лучшими академическими учеными для улучшения нашего понимания молекулярной патологии болезней. Эта синергия жизненно важна для обеих отраслей. и академическое сообщество, особенно в контексте точной медицины и полногеномного секвенирования ».«Промышленность и академические круги часто делают что-то вместе, но это прекрасный пример большого, сложного проекта, который требовал многих частей, с равным вкладом со стороны Biogen Idec. Доктор Тим Харрис, наш сотрудник в этой области, и его команда, а также Дэвид Гольдштейн и его команда, которая сейчас работает в Колумбийском университете, а также наши команды здесь, в HudsonAlpha, сказали д-р Майерс: «Мне нравится эта модель исследования, потому что она не происходит очень часто, и она действительно показывает, как промышленность, некоммерческие организации и академические круги. лаборатории могут работать вместе на благо человечества.
Сочетание этих групп с большим количеством клинических сотрудников, которые наблюдали пациентов с этим заболеванием в течение многих лет и предоставляли клиническую информацию, набирали пациентов, а также собирали образцы ДНК для проведения этого исследования, были критически важны для получения это сделано. "Просматривая огромную базу данных, созданную в ходе исследования БАС, доктор Голдштейн и его коллеги обнаружили несколько генов, которые, по-видимому, вносят вклад в БАС, в первую очередь TBK1 (TANK-Binding Kinase 1), которые не были обнаружены в предыдущих исследованиях меньшего масштаба. . По словам доктора Гольдштейна, мутации TBK1 появились примерно у 1 процента пациентов с БАС — большая часть в контексте сложного заболевания с множеством генетических компонентов. Исследование также показало, что ген под названием OPTN, ранее считавшийся второстепенным при БАС, на самом деле может быть основным участником этого заболевания.«Примечательно то, что белок TBK1 и оптинейрин, кодируемый геном OPTN, взаимодействуют физически и функционально.
Оба белка необходимы для нормального функционирования путей воспалительного процесса и аутофагии, и теперь мы показали, что мутации в любом гене связаны с БАС. , — сказал доктор Гольдштейн. «Таким образом, не возникает сомнений в том, что аберрации в проводящих путях, требующих TBK1 и OPTN, важны для некоторых пациентов с БАС».В настоящее время исследователи используют полученные от пациентов плюрипотентные эмбриональные стволовые клетки (iPS-клетки) и мышиные модели с мутациями в TBK1 или OPTN для изучения механизмов заболевания БАС и скрининга лекарств-кандидатов. Несколько соединений, которые влияют на передачу сигналов TBK1, уже были разработаны для использования при раке, где, как полагают, ген играет роль в выживании опухолевых клеток.
«Это отличный пример потенциала точной медицины», — сказал Том Маниатис, доктор философии, профессор Исидора С. Эдельмана, заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биофизики и соавтор статьи. Доктор Маниатис также является членом Института психического и мозгового поведения Цукермана и директором общекуниверситетской инициативы точной медицины Колумбии. «Сейчас кажется очевидным, что будущие методы лечения БАС не будут одинаково эффективны для всех пациентов из-за генетического разнообразия болезни. В конечном итоге, по мере появления подходящих методов лечения, мы надеемся, что сможем использовать генетические данные от каждого пациента с БАС, чтобы направить этого человека для наиболее подходящих клинических испытаний и, в конечном итоге, использовать полученные данные для назначения лечения ».