Исследователи из Пенсильванского университета разработали способ решения этой проблемы с помощью материала, который можно наносить непосредственно на поврежденную ткань сердца. Потенциально опасные ферменты разрушают этот гелеобразный материал, высвобождая ингибиторы ферментов, содержащиеся в нем. Этот чуткий, сбалансированный подход идеально подходит для поддержания ферментов на нужном уровне, чтобы минимизировать долгосрочные повреждения, которые могут привести к застойной сердечной недостаточности.
Способность этого геля доставлять ингибиторы ферментов по мере необходимости предполагает, что метод исследователей может также найти применение при других заболеваниях, связанных с воспалением, таких как остеоартрит, когда те же ферменты разрушают хрящевую ткань.
Исследование, демонстрирующее эффективность их дизайна, было опубликовано в журнале Nature Materials. Его возглавили Джейсон Бёрдик, профессор биоинженерии Школы инженерии и прикладных наук Пенна, и Брендан Перселл, постдокторантский исследователь в его лаборатории.
Джозеф Горман и Роберт Горман из отделения хирургии Медицинской школы Перельмана Пенна внесли свой вклад в исследование. Команда Пенна сотрудничала с Фрэнсисом Г. Спинале из Медицинской школы Университета Южной Каролины вместе с членами его исследовательской группы.
«Для пациентов с сердечным приступом первоочередной задачей является восстановление притока крови к сердцу», — сказал Бердик. "Однако игнорируются вторичные эффекты, возникающие после сердечного приступа, в том числе так называемое ремоделирование желудочков."
Ремоделирование — это явление, которое в конечном итоге меняет общую форму и работу сердца.
После сердечного приступа организм естественным образом выделяет ферменты как часть воспалительной реакции на травму. Но когда этот ответ сохраняется слишком долго, эти ферменты начинают разрушать внеклеточный матрикс внутри мышечной ткани, которая составляет стенки сердца, делая его тоньше и слабее.
Стены раздуваются под давлением нормальной работы сердца, что приводит к увеличению сердца, которое перекачивает меньше крови с каждым ударом.
Синтетические или выращенные в лаборатории версии ингибиторов ферментов, разрушающих ткань, использовались в клинических испытаниях, но только нецелевым образом. Пациенты получают их внутривенно или перорально в надежде, что молекулы ингибитора дойдут до сердца.
«Как вы понимаете, этот тип доставки может привести к проблемам, не связанным с целью», — сказал Бердик. "В других тканях, где ферменты и ингибиторы находятся в равновесии, эти дополнительные ингибиторы могут нарушить этот баланс.
Это может вызвать жесткость суставов, например."
«Вот тут и появился наш подход», — сказал Перселл. «Мы использовали инъекционные гели для доставки ингибиторов локально, а не системно. И для действительно точной настройки нацеливания нововведение в этом материале состоит в том, что он высвобождает ингибитор в ответ на уровень активности фермента."
Материал, который использовали исследователи, известен как гидрогель, который в этой конструкции представляет собой мягкую сеть сахаров, которые используются для имитации различных тканевых сред.
Создав гидрогель из сахаров природного происхождения, исследователи смогли удержать ингибиторы внутри гидрогеля.
«Мы позаимствовали способ локализации и удержания этого специфического ингибитора в нормальных тканях», — сказал Перселл. "Ингибиторы физически удерживаются в геле за счет электростатического взаимодействия с этими сахарами."
«Если бы мы не включали этот химический состав, — сказал Бердик, — наши эксперименты показали, что около 80 процентов ингибитора высвобождается в течение нескольких дней. Когда у вас есть эти связи, только около 20 процентов ингибитора высвобождается в течение нескольких недель.
Затем исследователи выбрали химический состав поперечных связей, которые удерживают гидрогель вместе, чтобы фермент, повреждающий ткани сердца, мог их разрушить.
Это было ключом к общему дизайну геля. В отсутствие фермента гель будет препятствовать утечке молекул ингибитора до тех пор, пока они не понадобятся.
«Однако как только мы добавляем ферменты, мы можем заставить гель разлагаться в течение нескольких часов, и мы также показали, что уровень фермента очень хорошо коррелирует с тем, насколько быстро гель разлагается и высвобождает ингибитор», — сказал Бердик.
Исследователи продемонстрировали эту чувствительность на чашке Петри, но также продемонстрировали ее потенциал для клинической эффективности на животной модели. Они использовали свиней из-за анатомического сходства между свиными и человеческими сердцами.
«Мы использовали метод микродиализа, — сказал Перселл, — чтобы показать, что после сердечного приступа уровни местных ферментов сильно повышаются, но когда молекулы ингибитора доставляются через гель, мы видим, что уровень активности этого фермента снижается.
В течение следующих 28 дней мы также использовали методы визуализации, чтобы показать более толстые сердечные стенки и меньшее расширение и дилатацию желудочка. И, как результат, мы видим лучшую работу сердца, используя клинические измерения, такие как фракция выброса, количество крови, перекачиваемой сердцем."
Исследование является частью продолжающихся совместных исследовательских усилий Gorman Cardiovascular Research Group и Burdick Biomaterials Laboratory, направленных на разработку методов лечения, направленных на улучшение долгосрочной реакции сердца на сердечный приступ.
«В то время как большинство групп, работающих в этой области, пытаются разработать методы регенерации миокарда, наша команда сосредоточена на биомеханической стабилизации сердца после сердечного приступа», — сказал Роберт Горман. "Большинство исследователей, работающих в области регенеративной терапии, часто упускают из виду важный факт, а именно то, что подавляющее большинство пациентов, страдающих сердечным приступом, изначально имеют адекватную сердечную функцию.
Мы твердо верим, что оптимизация функции выжившей сердечной мышцы после сердечного приступа будет более реалистичной и эффективной стратегией, чем попытки восстановить утраченную мышцу."
«Что привлекает в нашем подходе, — сказал Бердик, — так это то, что мы пытаемся вмешаться как можно раньше. Мы хотим ослабить процесс ремоделирования, чтобы ограничить эти негативные результаты и предотвратить начало застойной сердечной недостаточности."
Исследователи надеются, что эти результаты проложат путь к клиническому применению у людей, когда гель будет наноситься на сердце через катетер после того, как острая опасность сердечного приступа миновала.