Исследование, опубликованное 9 июня в журнале Nature Genetics, предоставляет доказательства 40-летней гипотезы о том, что регуляция генов должна играть важную роль в эволюции, поскольку между людьми и шимпанзе мало различий в белках, продуцируемых генами. Действительно, белки человека и шимпанзе идентичны более чем на 99 процентов.Исследователи показали, что количество эволюционных адаптаций части механизма, регулирующего гены, называемого сайтами связывания факторов транскрипции, может быть примерно равно адаптациям самих генов.«Это наиболее полный и самый прямой на сегодняшний день анализ эволюции регуляторных последовательностей генов у людей», — сказал старший автор Адам Сипел, доцент кафедры биологической статистики и вычислительной биологии Корнелла.
«Потребовалось 40 лет, чтобы получить четкое представление о том, что происходит в этих последовательностях, потому что у нас не было данных до недавнего времени», — сказал Леонардо Арбиза, научный сотрудник лаборатории Сипеля и ведущий автор статьи.Менее 2 процентов генома человека — полного набора генетического материала — содержит гены, кодирующие белки. В клетках эти белки играют важную роль в биологических путях, влияющих на здоровье, внешний вид и поведение организма.
Об остальных 98 процентах генома известно гораздо меньше; однако в 1960-х годах ученые признали, что часть небелковой кодирующей ДНК регулирует, когда и где гены включаются и выключаются, и сколько белка они производят. Механизм регуляции работает, когда белки, называемые факторами транскрипции, связываются с конкретными короткими последовательностями ДНК, фланкирующими ген, называемыми сайтами связывания факторов транскрипции, и тем самым включают и выключают гены.
Среди полученных результатов исследование сообщает, что по сравнению с генами, кодирующими белок, ДНК сайта связывания показывает почти в три раза больше «слабо вредных мутаций», то есть мутаций, которые могут ослабить или сделать человека более восприимчивым к заболеванию, но обычно не тяжелый. Слабые вредные мутации встречаются в популяции с низкой частотой и со временем отсеиваются.
Эти мутации ответственны за многие наследственные заболевания человека.В то время как гены обычно имеют тенденцию сопротивляться изменениям, мутации иногда приводят к появлению благоприятных черт и увеличиваются в популяции; это называется положительным отбором.
Напротив, «сайты связывания факторов транскрипции демонстрируют значительный положительный отбор», — сказал Арбиза, с доказательствами адаптации в сайтах связывания, которые регулируют гены, контролирующие клетки крови, функцию мозга и иммунитет, среди прочего.«Общая картина показывает большую эволюционную гибкость в сайтах связывания, чем в генах, кодирующих белок», — сказал Сипел. «Это имеет важное значение для того, как мы думаем об эволюции человека и болезнях».Это одно из первых исследований, в котором были объединены недавние данные, идентифицирующие сайты связывания факторов транскрипции, данные о генетической изменчивости человека и сравнение геномов между людьми и обезьянами.
Новый вычислительный метод под названием INSIGHT (Inference of Natural Selection from Interpersed Genomically CoHerent ElemenTs), разработанный Иланом Гронау, докторантом лаборатории Сипела и соавтором исследования, позволил ученым интегрировать эти различные типы данных и найти доказательства. естественного отбора в регуляторной ДНК.«Сайты связывания факторов транскрипции, вероятно, являются наиболее известными нам регуляторными элементами», — сказал Арбиза. «Если вы хотите понять эволюцию регуляции экспрессии генов, это хорошая отправная точка».
Теперь INSIGHT может использоваться другими исследователями для анализа других коротких регуляторных последовательностей ДНК, таких как микро-РНК, некодирующие молекулы, которые также играют роль в регуляции генов.Исследование финансировалось Фондом Паккарда, Фондом Альфреда П. Слоана, Национальным научным фондом, Национальными институтами здравоохранения и стипендией Корнельского центра геномики позвоночных.