В большинстве исследований аутизма использовался подход, состоящий в прочесывании геномов пациентов на предмет мутаций, которые могут лежать в основе расстройства, а затем с использованием моделей на животных или клетках для изучения генов и их возможной роли в развитии мозга. Хотя это привело к появлению нескольких генов редких заболеваний, ограничения этих моделей и сложность расстройства разочаровали исследователей и оставили более 80% случаев аутизма без четкой генетической причины. Новое исследование переворачивает традиционный подход с ног на голову.
«Вместо того, чтобы начинать с генетики, мы начали с биологии самого расстройства, чтобы попытаться заглянуть в геном», — говорит старший автор Флора Ваккарино, профессор детской психиатрии и профессор нейробиологии Йельской школы медицины. .Клинические характеристики аутизма сложны и разнообразны, что делает маловероятным обнаружение общих основных факторов. Чтобы сложить все в свою пользу, исследователи сосредоточились на примерно пятой части пациентов с аутизмом, у которых есть отличительная черта, коррелированная с тяжестью заболевания, — увеличенный мозг. После выделения клеток кожи этих людей, а также их здоровых отцов для сравнения, исследователи превратили клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, которые затем выросли в миниатюрный мозг.Эти так называемые «органоиды мозга» имеют всего несколько миллиметров в диаметре, но имитируют основы раннего развития человеческого мозга, примерно соответствующие первым месяцам беременности.
Когда исследователи проанализировали органоиды пациентов, они обнаружили измененные сети экспрессии генов, контролирующих развитие нейронов. Органоиды пациентов показали неожиданное перепроизводство тормозных нейронов, которые успокаивают нервную активность, в то время как те, которые возбуждают партнеров, с которыми они связаны, не пострадали, что привело к дисбалансу нейронного типа. Примечательно, что, подавляя экспрессию одного гена, экспрессия которого была аномально увеличена в органоидах пациентов, авторы смогли исправить это смещение, предполагая, что возможно клиническое вмешательство для восстановления баланса нейронов.При современных технологиях органоиды человеческого мозга воспроизводят только ранние стадии развития; тем не менее, ряд групп предпринимает усилия по распространению их роста на более поздние стадии, что позволит глубже понять механизмы заболевания.
В настоящее время авторы используют свои данные, чтобы сосредоточиться на труднообнаруживаемых мутациях или эпигенетических изменениях, ответственных за изменения экспрессии генов и нейрональный дисбаланс, наблюдаемые в исследовании.По словам Ваккарино: «Это исследование говорит о важности использования человеческих клеток и их использования в анализе, который может привести к лучшему пониманию патофизиологии аутизма и, возможно, к лучшему лечению». Успех подхода также предполагает, что аналогичные методы могут быть использованы для получения важной информации о других заболеваниях человеческого развития, которые до сих пор было трудно раскрыть.
Эта работа была в первую очередь поддержана Национальными институтами здравоохранения, Фондом профессоров Харриса, Национальным институтом психического здоровья штата Коннектикут и Фондом Фостера-Дэвиса через Фонд исследований мозга и поведения.