Их открытие, опубликованное в Nature Communications, описывает новые функции изменения, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене нейротрофического фактора мозга (BDNF). Этот ген является мощным регулятором роста и функции нейронов, а также создания схем мозга.
Обычное изменение происходит, когда одна «буква» генетического кода BDNF «написана с ошибкой."
Группа исследователей во главе с доктором.
Клэй Брэкен, доцент кафедры биохимии и директор установки ядерного магнитного резонанса, д-р. Барбара Хемпстед, профессор медицины, и доктор.
Фрэнсис Ли, профессор психиатрии из Медицинского колледжа Вейл Корнелл, обнаружил, что это изменение, по-видимому, вызывает сокращение нейронов гиппокампа (важная область памяти и эмоций), уменьшая связь между клетками мозга.
Открытие опровергает преобладающую теорию о том, как BDNF SNP изменяет функцию мозга, — говорит д-р.
Агустин Анастасия, первый автор статьи и докторант лаборатории Хемпстеда. «Исследования BDNF очень активны во всем мире, и общепринятое мнение в этой области заключалось в том, что SNP снижает количество секретируемого BDNF. Поэтому многие исследователи пытались увеличить производство белка, но эти усилия были лишь умеренно успешными."
«Хотя SNP действительно снижает количество BDNF в нейронах, он генерирует протеин, продомен Met66, который отличается от продомена Val66, который генерируется 80 процентами человеческой популяции, не несущей SNP», -. Хемпстед говорит. «Продомен Met66 связывается со специфическими белками на поверхности нейронов, чтобы вызвать сокращение или сокращение этих нейронов."
Полученные данные предлагают механистическое понимание того, почему некоторые депрессии и тревожные состояния передаются по наследству. Ли говорит. «У этих болезней может быть наследственный компонент, и вполне логично, что может быть задействован общий вариант гена», — говорит он. «Точно так же, как гипертония увеличивает риск сердечных заболеваний, изменение BDNF увеличивает риск депрессии, беспокойства и нарушений памяти, но это не единственная причина, по которой они возникают."
Тем не менее, таргетное лечение генетического изменения может принести первую реальную пользу пострадавшим пациентам, которые часто не реагируют на традиционные методы лечения. Ли говорит. «Мы можем легко проверить пациентов на мутацию, используя простой анализ крови», — говорит он. «Нам просто нужны новые целевые методы лечения, которые изменяют эффекты SNP BDNF — и теперь у нас есть хорошее представление о том, что должна делать эта терапия."
Другая половина истории
В 2006 г. Ли обнаружил, что нейронная секреция мутированного BDNF была снижена по сравнению с секрецией BDNF дикого типа, и создал мышь, которая экспрессировала SNP BDNF человека. Это исследование появилось в журнале Science. «Оказывается, мы были правы только наполовину», — сказал доктор.
Ли говорит. "Это текущее исследование рассказывает остальную часть истории."
В новом исследовании исследователи использовали комбинацию подходов, чтобы понять, что делает продомен Met66, сгенерированный BDNF SNP.
Доктор. Брэкен руководил работой по структурной биологии, которая определила изменения в белке, вызванные SNP BDNF. В команду также входили доктора. Катрин Дейнхардт и Мозес Чао, биологи и исследователи BDNF из института Скирболл Медицинской школы Нью-Йоркского университета, которые использовали методы оценки нейрональной обрезки.
Команда знала, что BDNF производится внутри нейронов. Одна часть белка, продомен, помогает направлять BDNF на поверхность нейронов. BDNF, высвобождаемый из клеток, стимулирует рост и активность соседних нейронов. Однако о самом продомене было мало что известно; считался бесполезным или неактивным белком.
Исследователи использовали различные методы для изучения того, что на самом деле произошло с продоменом как с измененным BDNF (продомен Met66), так и с BDNF дикого типа (продомен Val66).
Они разработали мышей, экспрессирующих Met66, которые продемонстрировали многие пагубные эффекты (такие как беспокойство и изменения в формировании памяти), наблюдаемые у людей-носителей Met66, а также тесты для определения активности продомена Met66.
Исследователи использовали расширенный анализ ядерного магнитного резонанса, чтобы идентифицировать структуру продоменов Met66 и Val66 и их взаимодействия. Bracken говорит. Линии клеток человека использовались для определения различий в связывании продоменов и идентификации белков и путей, важных для обрезки нейронов.
«Это было захватывающее сотрудничество», — сказал доктор. Bracken говорит. "Многие исследования посвящены моделям болезней человека на животных, биофизике или биологии нейронов. Мы объединили все три исследования, что было очень мощным подходом, поскольку в нем использовались разные способы осмысления общей проблемы."
Они обнаружили то, о чем давно подозревали, но ранее не могли доказать, — что продомен Met66 был не инертным белком, а дегенеративным агентом.
Команда обнаружила, что Met66 связывает и активирует белковый комплекс (SorCS2 и p75), который, как известно, сокращает нейроны, уменьшая их способность общаться с соседними нейронами. Они также обнаружили, что более распространенный продомен Val66 не вызывает сокращение нейронов.
"Это был неожиданный, но очень захватывающий результат. В этом исследовании описывается, как простая замена в BDNF вызывает структурные изменения в продомене Met66, чтобы наделить его биологической функцией ", — сказал доктор.
Хемпстед говорит.
"Мозг не высечен в камне — он хочет иметь возможность строить и перестраивать, а для того, чтобы перестроить, ему сначала нужно разрушить нейроны.
Я подозреваю, что продомен Met66 участвует в нормальном процессе разрушения, в котором участвуют SorC2 и p75, но в измененном BDNF баланс смещен неверно », — сказал доктор. Ли говорит.
Используя свою модель мыши Met66, исследователи в настоящее время изучают, что именно мутация делает с нейронами — «как она изменяет размер и длину синапсов или изменяет способ функционирования синапсов», -. Анастасия говорит.
И с помощью этой мышиной модели Met66 они могут исследовать препараты, которые потенциально могут нацеливаться на Met66 или блокировать белки, с которыми он связывается. "В конце концов, цель — понять, как производится белок и как он действует.
Это даст нам представление о том, как мы можем изменить активность продомена Met66, чтобы помочь пациентам с этим изменением в BDNF, которые страдают от тревоги или депрессии », — сказал доктор. Хемпстед говорит.