"Рак поджелудочной железы имеет один из самых высоких показателей смертности среди других видов рака. Многие люди думают, что вариантов лечения нет, но наше исследование показывает, что геномное секвенирование образцов опухолей пациентов может выявить мутации, которые соответствуют цели определенных клинических испытаний или лекарств, которые более точно подходят для этих пациентов », — говорит Виктор Велкулеску, штат Массачусетс.D., Ph.D., профессор онкологии и патологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и содиректор программы биологии рака онкологического центра Киммела.
Велкулеску предупреждает, что для того, чтобы пациенты осознали лечебное преимущество геномного секвенирования, исследователям сначала нужно будет разработать более крупные, многоинституциональные испытания с использованием экспериментальных или одобренных препаратов, нацеленных на мутации, выявленные группой под руководством Джона Хопкинса.
В настоящее время рак поджелудочной железы лечится хирургическим путем, лучевой и химиотерапией.
Результаты их исследования секвенирования с использованием данных, полученных Personal Genome Diagnostics Inc., компании, соучредителем которой являются исследователи из Джона Хопкинса, опубликованы в онлайн-выпуске журнала Nature Communications от 7 июля.
Рак поджелудочной железы диагностирован почти у 50 000 человек в США.S. каждый год. Менее 10 процентов из них выживают более пяти лет после постановки диагноза, и большинству пациентов назначают лечение в зависимости от стадии заболевания, а не геномных качеств их рака.
Для исследования секвенирования Велкулеску и его коллеги собрали образцы опухолей и нормальную ДНК у 101 пациента с раком поджелудочной железы II стадии, опухоли которых были удалены хирургическим путем в Университете Пенсильвании, Университете Копенгагена и Университете Вашингтона в Сент-Луисе. Луи.
Команда секвенировала полные экзомы или кодирующие области генома 24 из 101 опухоли и нормальной ДНК пациента, чтобы найти гены, которые стимулируют рост рака и которые обычно мутировали в группе. Затем группа секвенировала опухоль и нормальную ДНК у остальных пациентов, в частности, ища мутации в подмножестве генов, способствующих развитию рака.
Ткани рака поджелудочной железы часто трудно секвенировать, а мутации сложно найти, говорит соавтор Марк Саузен, доктор философии.D., бывший аспирант лаборатории Велкулеску, когда исследование было завершено, сейчас работает в Personal Genome Diagnostics Inc. Чтобы преодолеть это, команда использовала чувствительные методы «глубокого секвенирования», которые анализировали каждую нуклеотидную основу более 750 раз для выявления мутировавших генов.
Команда сообщила, что 98 из 101 пациента имели опухолевые мутации в известных генах рака поджелудочной железы, TP53 и KRAS. По словам Саузена, до сих пор препараты, нацеленные на эти две мутации, давали неутешительные результаты. Тем не менее, исследование выявило 38 пациентов с мутациями в таких генах, как ERBB2, PI3KCA, BRCA2, AKT1 и AKT2, которые являются предметом внимания препаратов, уже одобренных для лечения других заболеваний, или находящихся в текущих или опубликованных клинических испытаниях.
Велкулеску говорит, что ранее опубликованное исследование ученых Джона Хопкинса предоставило доказательство принципа потенциальной ценности лекарств, точно выбранных с учетом их способности бороться с конкретными мутациями рака. Они секвенировали опухоль пациента с раком поджелудочной железы и обнаружили мутации в гене PALB2, который участвует в восстановлении повреждений ДНК. Когда врачи лечили пациента митомицином С, препаратом, повреждающим ДНК, пациент выжил более пяти лет после постановки диагноза, что значительно превышает средние оценки выживаемости.
Среди мутировавших генов, обнаруженных в новом исследовании секвенирования, были гены, связанные с регуляцией хроматина, процессом, который определяет, как ДНК разворачивает небольшие участки самой себя, позволяя ферментам активировать гены. Группа из 20 пациентов (20 процентов) в текущем исследовании секвенирования, у которых были мутации в генах, регулирующих хроматин ARID1A или MLL, и которые лечились традиционными методами лечения, имела вдвое большую общую выживаемость пациентов, не имевших мутаций. Одиннадцать пациентов с мутациями в генах MLL остались живы через 32 месяца по сравнению с 15 месяцами для пациентов с нормальными генами MLL.
В дальнейших экспериментах ученые собирали образцы крови каждые три месяца у 51 пациента с ранней стадией рака поджелудочной железы — 44 из 101 субъекта, последовательность которых была секвенирована в текущем исследовании, плюс семь дополнительных пациентов — на срок до трех лет.
Примерно 22 из 51 (43 процента) имели обнаруживаемый уровень раковой ДНК в крови на момент постановки диагноза. Кроме того, ученые предсказали рецидив рака у пациентов после операции шестью месяцами ранее, исследуя ДНК рака, пролитую в кровь, по сравнению со стандартной визуализацией.
«Чем раньше мы обнаружим рецидив, тем раньше мы сможем вмешаться с дополнительными методами лечения», — говорит Велкулеску. "Исследования жидких биопсий с использованием образцов крови развиваются, но эти первоначальные результаты дают надежду на разработку методов раннего выявления остаточных заболеваний и мониторинга рака пациентов в режиме реального времени."
Он говорит, что необходимы также более крупные клинические испытания для определения клинической эффективности тестов ДНК на основе крови.
По словам Велкулеску, секвенирование опухолевой ткани и анализы крови на основе ДНК стоят несколько тысяч долларов и предлагаются коммерческими компаниями и некоторыми больницами.
Если дополнительные исследования обнаружат, что секвенирование является эффективным для руководства терапией, он предполагает секвенирование целевых участков ДНК из опухолевой ткани или анализов крови. Его команда, по его словам, сузила количество генов, которые могут быть полезны при проведении терапии, хотя в текущем исследовании могут быть пропущены некоторые дополнительные гены.