Полученные данные свидетельствуют о том, что эти препараты, известные как ингибиторы ASBT, могут стать жизнеспособной клинической стратегией для лечения НАСГ, все более распространенного заболевания печени.Результаты планируется опубликовать в журнале Science Translational Medicine 21 сентября 2016 г.«Нацеливаясь на процесс, который происходит в кишечнике, мы можем улучшить функцию печени и снизить инсулинорезистентность в мышиной модели НАСГ», — говорит старший автор исследования Саул Карпен, доктор медицинских наук. «Мы даже можем снизить уровень жира в печени до того, что мы видим у мышей, получающих обычную диету. Это многообещающие результаты, которые требуют дополнительного подтверждения в клинических испытаниях на людях».Карпен — заслуженный профессор педиатрии медицинского факультета Университета Эмори и руководитель отделения детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания Детского здравоохранения Атланты.
Многие люди в развитых странах страдают неалкогольной жировой болезнью печени — накоплением жира в печени, которое связано с диетой и ожирением. Жировая болезнь печени связана с повышенным риском диабета II типа и сердечных заболеваний.
НАСГ — более серьезное воспаление печени, которое может прогрессировать до цирроза, и все чаще становится показанием для трансплантации печени. Помимо диеты и физических упражнений, не существует медицинских методов лечения НАСГ, которым, по оценкам, страдают от 2 до 5 процентов американцев.Желчные кислоты производятся из холестерина в печени.
Они способствуют всасыванию жиров в кишечнике, а также регулируют обмен веществ в организме. После еды желчные кислоты возвращаются из тонкого кишечника в печень.
ASBT (апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот) представляет собой белок, выстилающий клетки дистального отдела кишечника.Если функция ASBT блокируется лекарствами, печень вынуждена использовать холестерин для производства большего количества желчных кислот. Таким образом, ASBT (также известный как IBAT, для транспорта желчных кислот в подвздошной кишке)
Ингибиторы были когда-то претендентами на роль потенциальных лекарств для контроля уровня холестерина в крови, до появления статинов.Исследователи под руководством Карпена и Пола Доусона, доктора философии, профессора педиатрии Эмори, хотели проверить эффекты ингибитора ASBT на мышиной модели НАСГ.
Чтобы смоделировать диету с высоким содержанием жиров и сахара, распространенную в западных странах, мышам давали диету с 45% калорий в жирах и дополнительном холестерине, а также воду, подслащенную 4% сахара — аналог безалкогольных напитков.После 16 недель этой диеты мыши немного прибавили в весе, в их печени появились жировые отложения и воспаление.
У мышей также появилась непереносимость глюкозы, что стало признаком диабета.Назначение мышам ингибитора ASBT в течение 16 недель вместе с диетой с высоким содержанием жиров и сахара предотвратило накопление жира и воспаление в их печени.
Уровни триглицеридов и холестерина в печени мышей, получавших лекарственные препараты, были более чем в десять раз ниже, чем у мышей, не получавших лечение, и аналогичны уровням у мышей, получавших обычную диету с низким содержанием жиров. Препарат также восстановил их толерантность к глюкозе и улучшил инсулинорезистентность. Лечение мышей ингибитором ASBT только в течение последних 4 из 16 недель уменьшало размер их печени, но не влияло на отложение жира в печени и толерантность к глюкозе.
Сокращенное лечение действительно снизило уровни триглицеридов и холестерина в печени.«Это показывает, что короткий курс ингибирования АСБТ может частично обратить вспять некоторые эффекты диеты с высоким содержанием жиров и сахара, если заболевание печени будет хорошо установлено», — говорит Карпен. «Также необходимо изучить более длительные периоды вмешательства и другие модели НАСГ».
«Нацеливание на пути, связанные с желчными кислотами, может иметь реальный терапевтический потенциал, хотя еще многое предстоит узнать», — говорит Доусон.Как ингибиторы ASBT влияют на печень, до сих пор не решены. Исследовательская группа проанализировала изменения в паттернах включения и выключения генов в печени, выявив паттерны, связанные с изменением жирового обмена и уменьшением воспаления.
Принуждение печени потреблять холестерин изменило смесь циркулирующих желчных кислот в организме, что, по-видимому, улучшило метаболизм жиров. По словам Карпена, регуляторный белок, называемый FXR, реагирует на некоторые желчные кислоты, и подталкивание FXR является, по крайней мере, частью истории. Кроме того, изменение спектра желчных кислот может также иметь сложные взаимодействия с микробиомом, говорит он.Против НАСГ разрабатывается несколько лекарственных стратегий.
Клинические испытания ингибитора ASBT продолжаются. Отдельное клиническое испытание синтетической желчной кислоты для лечения НАСГ (обетихолевая кислота) недавно показало положительное влияние на печень, но также и повышение уровня холестерина.Напротив, Карпен отмечает, что ингибиторы ASBT могут снизить уровень холестерина в крови, учитывая предыдущий опыт исследователей с ними. Однако ингибирование АСБТ может мешать рециркуляции желчных кислот, что приводит к неприятным побочным эффектам, таким как диарея у некоторых людей, но обычно это самоограничение, говорит он.
Ингибиторы ASBT были клинически изучены для лечения запоров и холестатической болезни печени.«Что примечательно в ингибировании ASBT, так это то, что оно нацелено на молекулу, которая ограничена кишечником, и может иметь положительные эффекты в печени и за ее пределами», — говорит Карпен. «Маловероятно, что одно лекарство от НАСГ поможет всем, но оно могло бы стать эффективным компонентом лечения для многих людей».