Группа исследователей под руководством Mayo Clinic нашла многообещающий способ обойти это препятствие. Они определили небольшой участок в белке HER2, который позволяет ему формировать молекулярный переключатель, запускающий каскад событий, которые превращают нормальные клетки в раковые. Исследователи показали, что нарушение этого участка может остановить рост клеток рака груди даже более эффективно, чем лекарства, которые в настоящее время используются в клинике.
Их исследование опубликовано в журнале Национального института рака.«Это исследование является первым, в котором рассматриваются конкретные последовательности димеризации HER2 как возможной противораковой мишени», — говорит старший автор исследования Рут Лупу, доктор философии, профессор экспериментальной патологии и лабораторной медицины, биохимии и молекулярной биохимии. биология в клинике Мэйо. «Это открытие может быть полезным не только для рака груди, но и для других видов рака с аномальными уровнями HER2, таких как рак яичников, желудка и простаты».Каждый пятый рак молочной железы является HER2-положительным, что означает, что они имеют слишком много копий гена HER2 и / или производят слишком много его продукта, белка рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Рецептор, такой как HER2, бездействует на поверхности клетки, становясь активным только после спаривания с самим собой или с другими членами семейства белков.
Эти пары создают своего рода молекулярный ключ, который открывает каналы связи в клетке для стимулирования пролиферации и роста. Когда вокруг слишком много HER2, белок объединяется в пары, даже когда этого не должно быть, и это посылает постоянный поток сигналов, говорящих клетке о выходе из-под контроля.Открытие HER2 и его роли в раке груди привело к разработке нескольких методов лечения, которые специально нацелены на его способность трансформировать клетки.
Трастузумаб (известный под коммерческим названием Герцептин), пертузумаб и цетуксимаб вместе значительно продлили жизнь женщин с HER2-положительным раком молочной железы. Но ни одно из методов лечения не нацелено на способность клеток HER2 соединяться вместе или с другими белками, что является важным первым шагом в росте опухоли.Доктор Лупу предположил, что активация HER2 происходит через «функциональный сайт», участок белка, который в конечном итоге отвечает за образование пар с самим собой или с другими белками того же семейства рецепторов. Если такой сайт существует, то его блокирование деактивирует HER2, останавливая рост опухоли и метастазирование.
Доктор Лупу и ее коллеги изучили последовательность белка HER2 и обнаружили область, которая, по-видимому, участвует в его димеризации.Они внесли серию делеций в эту область и в конечном итоге остановились на участке, который содержал всего лишь короткий участок из 16 аминокислот, строительных блоков белков. Исследователи показали, что в отличие от HER2 дикого типа, мутантный белок, у которого отсутствует эта короткая последовательность, не может трансформировать нормальные клетки в рак. Что наиболее важно, когда они добавили этот мутантный белок к HER2-положительным клеткам рака груди, они показали, что он останавливает рост этих клеток, преодолевая молекулярный состав, делавший их агрессивными.
В то же время они обработали HER2-положительные клетки препаратами трастузумаб, пертузумаб и цетуксимаб и обнаружили, что мутант HER2 превосходит все три терапии, нацеленные на HER2.«Наше исследование демонстрирует, что эта белковая последовательность является мишенью для лекарств», — говорит д-р Лупу. «Нацеливание на эту последовательность может иметь гораздо более широкое влияние, чем другие препараты, доступные в настоящее время, потому что это не только нарушает HER2, но и фактически мешает димеризации HER2 для него самого и других членов семьи. В результате такой подход может блокировать многие из различных путей, по которым вызывающие рак сигналы попадают в клетку ».
Доктор Лупу и ее коллеги сейчас подтверждают противоопухолевую активность мутанта HER2 на соответствующих животных моделях, что является необходимым шагом перед переходом исследований к клиническим испытаниям. Они также исследуют лекарства, такие как миметики, целевые антитела и небольшие молекулы, которые могут специфически блокировать этот сайт, ответственный за онкогенный потенциал HER2.