«Белок, который мы идентифицировали — G3BP2 — влияет на выживаемость и пролиферативный потенциал клеток рака груди, регулируя соотношение TIC и non-TIC в опухоли», — говорит Игорь Гаркавцев, доктор медицинских наук, из Steele Laboratories of Tumor. Биология в отделении радиационной онкологии МГЗ, руководитель исследования. «Мы также обнаружили, что G3BP2 регулирует инициацию опухоли молочной железы таким образом, что приводит к повышенной экспрессии Oct-4 и Nanog, факторов транскрипции, способствующих плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток."
Рак молочной железы состоит из множества различных типов клеток, и считается, что ТИК, составляя очень небольшую часть опухолей, способны генерировать весь спектр раковых клеток.
ТИК могут присутствовать при большинстве типов рака; и поскольку они, кажется, сопротивляются обычным методам лечения, поиск способов прямого воздействия на ТИК — что требует лучшего понимания механизмов, с помощью которых они создаются и поддерживаются — может значительно улучшить лечение рака.
Команда MGH начала с обработки линии клеток метастатического рака молочной железы, которая, как ожидается, будет содержать значительную долю TIC, комбинациями химиотерапевтического препарата паклитаксела и соединений из библиотеки, состоящей из более чем 60000 различных малых молекул.
Из тех соединений, которые увеличивали способность паклитаксела снижать выживаемость раковых клеток, они выделили одно с наиболее выраженным эффектом, которое они назвали соединением C108.
Тестирование этого соединения в другой линии клеток рака молочной железы, обогащенных TIC, не только подтвердило его способность увеличивать токсический эффект паклитаксела, но также показало, что соединение C108 само по себе может снизить долю TIC в популяции клеток.
После имплантации мышам клетки рака груди, обработанные соединением C108, показали примерно 10-кратное снижение доли TIC по сравнению с имплантированными клетками, обработанными инертным соединением.
Дальнейшие эксперименты показали, что соединение C108 оказывает свое действие через G3BP2, белок, обнаруженный в клеточных структурах, называемых стрессовыми гранулами, которые образуются для защиты молекул РНК от стрессов, таких как кислородное голодание или токсины, включая химиотерапевтические препараты. Скрининг генетических образцов от более чем 4000 пациентов с раком молочной железы показал, что пациенты с более высоким уровнем экспрессии G3BP2 имели значительно худшие результаты, с увеличением рецидивов опухоли и метастазирования.
Более подробный анализ показал, что G3BP2 регулирует инициирование опухоли молочной железы, контролируя уровни TIC в опухолях. Белок проявляет свои эффекты, стабилизируя мРНК SART3 — белка, который играет роль в плюрипотентности, способности давать начало любому типу клеток эмбриональных стволовых клеток, что приводит к повышенной экспрессии факторов плюрипотентности Oct-4. и Наног.
«Возможность того, что некоторые клетки рака груди с огромным пролиферативным потенциалом могут быть по своей природе устойчивы к стандартным методам лечения, может частично объяснить, почему опухоли рецидивируют после лечения», — говорит Гаркавцев, доцент кафедры радиационной онкологии в Гарвардской медицинской школе. "Наше определение соединения C108 и открытие G3BP2 в качестве потенциального регулятора TICs открывают возможности для дальнейшего изучения механизмов инициации рака груди и разработки новых методов лечения. Комбинирование производных соединения C108 со стандартными методами лечения может принести пользу пациентам с рецидивом, лекарственно-устойчивым или метастатическим раком груди и улучшить их выживаемость."