Исследование, проведенное учеными из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, теперь показывает, как некоторые бактерии сальмонеллы прячутся от иммунной системы, позволяя им сохраняться и вызывать системную инфекцию. Полученные данные могут помочь исследователям разработать более эффективную вакцину против сальмонеллы.Игорь Бродский, доцент кафедры патобиологии Penn Vet, был старшим автором статьи, опубликованной в Журнале экспериментальной медицины. Соавторами были научные сотрудники Penn Vet Меган А. Виноски-Долфи и Патрик Дж.
Дунан, доктор философии. студенты Наоми Х. Филип, Эрин Э. Цвак и Эмбер М. Риблетт и коллега по кафедре Брюс Д. Фридман. Исследователи из Пенсильвании сотрудничали с Тиллем Строуигом и Ричардом А. Флавеллом из Медицинской школы Йельского университета и Майей К. Поффенбергер, Дайной Авизонис и Расселом Дж. Джонсом из Университета Макгилла.
«Многие из тех же сигналов, которые присутствуют в безвредных бактериях, также присутствуют в патогенных бактериях», — сказал Бродский. «Один из больших вопросов, на которые нет ответа, — как врожденная иммунная система различает их? И, наоборот, как патогенные бактерии эволюционировали, чтобы обойти иммунный ответ?»Исследование Пенна рассматривает оба вопроса, уделяя особое внимание компоненту врожденного иммунного ответа, называемому инфламмасомой. Состоящая из комплекса белков, который запускает высвобождение сигнальных молекул, инфламмасома служит для набора других компонентов иммунной системы, которые могут бороться с патогеном.
«Мы предположили, что во время системной фазы болезни сальмонелла сможет каким-то образом избежать активации инфламмасом», — сказал Бродский.Чтобы определить механизм, с помощью которого бактерии могут это сделать, команда Бродского составила библиотеку мутантов сальмонеллы, ища тех, кто может быть задействован в стратегии уклонения.Среди 18 генов, которые они определили, было четыре, которые, как ранее отмечалось, играют роль в том, что штаммы сальмонелл могут вызывать долгосрочные хронические инфекции.
«Это было интересно, потому что предполагалось, что по крайней мере часть тех генов, которые могут быть важны для долгосрочной инфекции, могут быть вовлечены в уклонение или подавление ответа инфламмасом», — сказал Бродский.Они обратили внимание на один из этих четырех, ген, кодирующий фермент аконитазу.
Аконитаза, которая превращает цитрат в изоцитрат, является ключевым компонентом метаболического процесса, известного как лимонная кислота или цикл Кребса. Этот цикл используется всеми организмами, дышащими кислородом, для преобразования сахара в энергию и производства молекул, важных для роста клеток.Когда ген аконитазы был мутирован, инфламмасома, известная как NLRP3, была сильно активирована, что заставило исследователей полагать, что нормальная версия аконитазы может делать наоборот, ингибируя воспаление. Более того, когда исследователи заразили мышей штаммом сальмонеллы, у которого была мутированная версия аконитазы, грызуны смогли избавиться от инфекции, вероятно, из-за активации инфламмасомы.
Эта инфекция привела к усилению воспаления в тканях мышей.Команда под руководством Пенна также хотела выяснить, могут ли другие компоненты цикла лимонной кислоты участвовать в активации инфламмасом. Они обнаружили, что мутирующие гены сальмонелл, которые кодируют двух других участников цикла, ферменты изоцитратдегидрогеназу и изоцитратлиаза, также приводят к более высокой активации инфламмасомы NLRP3.
В нормальном состоянии эти ферменты расщепляют цитрат. Таким образом, результаты исследования указывают на возможность того, что иммунная система может активировать инфламмасомы в ответ на присутствие цитрата или побочного продукта цитрата.
Поддерживая эту идею, исследователи обнаружили, что штаммы сальмонелл, лишенные фермента цитрат-синтазы, производящей цитрат, приводят к снижению воспалительной реакции.«Мы думаем, что бактерии могут экспортировать цитрат, потому что в противном случае это препятствовало бы росту бактерий», — сказал Бродский. «Возможно, экспорт цитрата может вызвать воспалительную реакцию. Наша работа вписывается в эту зарождающуюся идею о том, что бактериальные метаболиты могут распознаваться различными компонентами иммунной системы с целью отрицательного или положительного регулирования иммунных ответов».
Ученые считают, что вполне возможно, что клетки-хозяева объединяют две части информации, чтобы вызвать иммунный ответ, сначала распознавая передачу сигналов Toll-подобного рецептора, который реагирует на структуры, общие для многих микробов, а затем обнаруживая бактериальные продукты, такие как повышенный уровни цитрата, производимого внутри самой клетки.Бродский и его коллеги сейчас работают над разработкой вакцины для кур на основе аттенуированного штамма сальмонеллы, которая запускала бы оба «плеча» воспалительной реакции, возможно, с участием мутанта аконитазы. Такая вакцина в идеале более точно воспроизводила бы естественную инфекцию, защищая животных от инфекции.
«Мы получаем сальмонеллу от хронически инфицированных цыплят, — сказал Бродский, — поэтому, если бы вы могли предотвратить или ограничить хроническое заражение цыплят, это было бы хорошим способом ограничить сальмонеллу в пищевых продуктах».