«Эта болезнь продолжается более трех десятилетий», — говорит Деннис Лиотта, доктор философии. «Мы должны попытаться найти новые решения. Даже с 30 одобренными лекарствами, которые у нас есть, и даже когда вы полностью подавляете репликацию вируса, мы все равно наблюдаем прогрессирование болезни».Поэтому команда Лиотты из Университета Эмори решила заняться, казалось бы, неразрешимой проблемой, которая мешала попыткам победить вирус.
Для репликации, объясняет Лиотта, ВИЧ сливается с иммунными клетками человека, взаимодействуя с ключевыми белками. Его генетическое содержимое впоследствии проникает внутрь иммунных клеток, а вирусные белки захватывают клеточные механизмы, чтобы сделать свои копии.Одна фармацевтическая компания (Pfizer) разработала соединение, которое блокирует взаимодействие ВИЧ с одним из этих белков, корецептором CCR5.
Но вирус также может использовать второй корецептор, CXCR4, для проникновения в клетки. Если лекарство нацелено только на CCR5, со временем может появиться более вирулентный штамм, который поддерживает CXCR4, говорит Лиотта.
Теоретически препараты, нацеленные на CXCR4, могли бы стать эффективным дополнением к арсеналу против ВИЧ. Но вмешательство в этот белок, который регулирует некоторые воспалительные реакции организма, может привести к серьезным побочным эффектам.«При хронической инфекции, такой как ВИЧ, очень сложно принимать лекарство каждый день в жизни, если у вас есть серьезные побочные эффекты», — говорит Лиотта. «Это очень высокая планка.
Ни один препарат, действующий как антагонист CXCR4 для ВИЧ, не преодолел эту планку».Команда Лиотты решила искать соединения, которые могли бы одновременно связывать CCR5 и CXCR4, избегая при этом серьезных побочных эффектов.«По сути, мы сделали шаг назад и сказали, что вместо того, чтобы создать еще один коктейль из нескольких препаратов, чтобы остановить различные механизмы распространения ВИЧ, мы подумали, что можем разработать такой, который поразит сразу несколько целей», — говорит Энтони Проссер, аспирант Лиотты. лаборатория.
Если бы новое лекарство могло блокировать проникновение ВИЧ, вмешиваясь в CCR5 и CXCR4, его можно было бы объединить с традиционным коктейлем, нацеленным на другие стадии жизненного цикла вируса, для еще более надежного лечения.Проссер придумал простой и недорогой метод синтеза соединений, которые, вероятно, будут связывать оба корецептора. Лабораторные тесты выявили наиболее эффективные из них, и партнеры группы из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb обнаружили, что эти соединения также блокируют обратную транскриптазу ВИЧ, фермент, который является ключом к способности вируса копировать себя.«Агенты были активны против CCR5, CXCR4 и обратной транскриптазы ВИЧ», — говорит Лиотта. «Это было беспрецедентно.
Кроме того, они не нарушают ни один из сигнальных путей CXCR4, которые приводят к воспалению».Дополнительным преимуществом этого подхода является то, что соединения нацелены на белки в клетках человека. Большинство лекарств против ВИЧ нацелены на вирусные белки, но поскольку они часто мутируют при воздействии антиретровирусных препаратов, резистентность может развиваться быстро. Когда это происходит, пациенты должны перейти на новую комбинацию лекарств, которая может быть менее эффективной, чем предыдущее лечение.
Белки человека редко мутируют в значительной степени, поэтому у ВИЧ будет гораздо меньше шансов обойтись без комбинированной терапии, включающей ингибитор CXCR4 / CCR5, объясняет Лиотта. Поскольку эти препараты недороги в приготовлении, они потенциально могут сделать лечение доступным для миллионов, особенно в развивающихся странах.
Сейчас лаборатория работает над дальнейшим контролем активности этих соединений, повышением их эффективности и минимизацией их потенциальной токсичности.«Нам предстоит пройти долгий путь, но это очень захватывающая находка», — говорит Лиотта.
Работа финансировалась более ранней работой Лиотты по препарату эмтрицитабин для лечения ВИЧ, в результате которого Университет Эмори был продан компании Gilead Sciences.