Исследование, опубликованное 13 декабря Cell Reports, дает новое понимание того, как развивается рак печени, новый терапевтический подход и новую мышиную модель для изучения болезни.«Когда дело доходит до рака печени, я думаю, что мы совершаем стратегические ошибки», — сказал старший автор Ген-Шэн Фэн, доктор философии, профессор патологии и биологических наук Калифорнийского университета в Сан-Диего. «При развитии рака мы всегда думали о двух различных группах ферментов: один способствует развитию рака, а другой его подавляет. Было разработано множество лекарств, блокирующих пути, способствующие развитию рака, но мы и другие теперь обнаруживаем, что многие классические провоцирующие рак белки на самом деле являются ингибиторами ».
Основываясь на хорошо известной роли Shp2 в стимулировании образования опухоли, исследователи давно предполагали, что препараты, блокирующие фермент, будут ингибировать образование опухоли. Но команда Фенга ранее обнаружила, что верно обратное — потеря фермента Shp2 может способствовать развитию рака печени. Напротив, в исследовании, опубликованном в прошлом году, Фэн и его команда обнаружили, что удаление как Shp2, так и Pten, фермента, подавляющего опухоль, нейтрализует развитие лейкемии.
«Таким образом, роль ферментов, способствующих развитию и подавлению опухолей, не так проста, как мы думали», — сказал Фэн. «Это также объясняет многие нежелательные побочные эффекты лекарств, нацеленных на эти ферменты. Их последствия могут различаться в зависимости от типа клеток».В этом последнем исследовании Фен и его команда обнаружили, что Shp2 и Pten взаимодействуют для подавления образования опухоли печени у экспериментальных мышей.
Когда исследователи удалили гены Shp2 и Pten специально в клетках печени мышей, заболевание печени с ранним началом (неалкогольный стеатогепатит или НАСГ) было более тяжелым, а опухоли печени возникли раньше и чаще, чем у контрольных мышей с одним или обоими. функционирование ферментов.У нормальных мышей опухолей не было. У мышей, лишенных Pten или Shp2, опухоли печени начали появляться примерно через семь или 12 месяцев.
Но у мышей, лишенных обоих ферментов, у 80 процентов спонтанно развились опухоли печени за пять месяцев; У 100 процентов были опухоли к семи месяцам.По словам исследователей, повышенная тяжесть заболевания печени и частота рака печени в этих моделях, вероятно, связаны с отсутствием ферментов Shp2 и Pten, которые активируют молекулы, участвующие в метаболизме липидов, воспалении и фиброзе.После своих удивительных результатов на мышах исследователи задались вопросом, возникает ли то же явление при раке печени человека.
Они проанализировали 335 образцов опухолей печени человека и обнаружили, что примерно 52 процента опухолей имели низкие уровни фермента Shp2 и Pten. У пациентов с низким уровнем ферментов Shp2 и Pten в опухолях прогноз был хуже, чем у пациентов с более высокими уровнями одного или обоих ферментов — через 50 месяцев после операции примерно 60 процентов пациентов с низким уровнем Shp2 и Pten были живы, по сравнению с примерно 90 процентов пациентов с высоким уровнем Shp2 и Pten.
Эти результаты предоставляют новую информацию о том, как возникает рак печени, и новую цель для разработки лекарств. Но результаты также предлагают новую лабораторную модель для изучения болезни. Ранее команда Фенга и другие использовали химические канцерогены для индукции рака печени на моделях мышей. По словам Фэна, вместо этого искусственного подхода исследователи теперь могут создавать более реалистичные мышиные модели неалкогольной жировой болезни печени и рака печени, просто удаляя ферменты Pten и Shp2.
«Рак печени сложнее, чем мы думали. При чрезмерной активации эти пути стимулируют развитие опухолей, но также и их подавление», — сказал Фэн. «Вот почему мы не можем спешить с выводами, как в прошлом. Но теперь, когда у нас есть хорошая модель, которая имитирует патогенный процесс человека, и мы можем использовать ее для разработки механизмов, которые приводят к заболеваниям печени и раку, и поиск новых мишеней для наркотиков ".