Ведущий автор Кристи Нойфельд, доцент кафедры молекулярной биологии и соруководитель программы биологии рака в онкологическом центре KU, большую часть своей карьеры провела, пытаясь понять различные действия APC, белка, функциональная потеря которого считается, что инициирует примерно 80 процентов всех полипов толстой кишки, предшественников рака толстой кишки. Нойфельд вместе со своим докторантом Магедом Зейнельдином, студентом Мэтью Миллером и ветеринарным патологом Рут Салливан теперь сообщает, что APC, обнаруженный в определенном субклеточном компартменте, ядре, защищает от воспаления, а также от развития опухоли, связанного с хроническим колитом.
Достигнет ли APC ядра, может повлиять на способность кишечных стволовых клеток производить дифференцированные клетки со специализированными функциями, сказал Нойфельд.
«Это не очень ценится, но у взрослых все еще происходит значительный рост клеток, и толстая кишка является хорошим примером», — сказала она. «В среднем мы удаляем и заменяем около 70 фунтов кишечной ткани ежегодно, поэтому вы можете себе представить, что этот процесс требует тщательного контроля, чтобы предотвратить образование опухоли."
Регулярное обновление оболочки толстой кишки происходит за счет стволовых клеток, которые способны постоянно делиться. Эти клетки производят потомков, которые берут на себя определенные роли: например, секретируя муцин, бокаловидные клетки создают слой слизи, который служит физическим барьером толстой кишки против множества ее микробов.
Но если APC не может найти свой путь к ядру, Нойфельд и ее команда отметили гораздо меньшее количество бокаловидных клеток как один из исходов.
«Мы ввели специфическую мутацию APC в мышей, которая убрала ядерный почтовый индекс, так сказать, оставив APC застрявшим в цитоплазме», — сказал Нойфельд.
Исследователи изучили эту модель мыши в условиях, которые вызывают язвенный колит, форму воспалительного заболевания кишечника, которая может быть прелюдией к раку толстой кишки.
Наблюдая за значительно большим количеством опухолей толстой кишки у этих мышей по сравнению с мышами с нормальным APC при том же заболевании, они предположили, что функциональные ядерные APC могут каким-то образом защищать от воспаления и его последующих эффектов, включая развитие опухоли. Теперь Нойфельд думает, что она и ее команда могут понять, как это происходит.
«Мы наблюдали поразительное снижение количества бокалов, — сказала она. «Затем мы исследовали один из белков слизи под названием Muc2 и обнаружили, что уровень его РНК значительно снизился.
Если бокаловидных клеток становится меньше из-за того, что APC не может достичь ядра, также будет меньше слизи, что может повысить чувствительность толстой кишки к бактериям и другим микроорганизмам в кишечнике, которые способны вызывать воспаление."
Нойфельд сказал, что, хотя до сих пор нет быстрых исправлений для мутантных генов, возможно, можно разработать инструменты для синтетической замены этого менее чем идеально толстого слоя слизи у пораженных людей.
Одна из известных функций APC заключается в том, что он останавливает пролиферацию клеток: закрывая каноническое плечо сигнального пути Wnt, который в противном случае инструктирует клетки идти вперед и размножаться. Нойфельд и ее группа уже показали, используя ту же модель мыши, что APC, размещенный в ядре, необходим для подавления Wnt и его партнеров по передаче сигналов, особенно ?-катенин, ключевая мишень нормального APC. Теперь, когда поддерживается роль ядерных APC в контроле дифференцировки бокаловидных клеток, исследователи исследуют возможные механизмы, чтобы узнать, могут ли и как могут быть задействованы члены пути Wnt.
APC состоит из 2843 аминокислот и представляет собой большой белок.
«Вместо того, чтобы быть простым однофункциональным белком, APC больше похож на сложный набор движущихся частей, каждая из которых выполняет что-то свое, и большинство из них все еще плохо изучено», — сказал Нойфельд. "Я думаю, что если единственной целью этого белка было нацеливание ?-катенин для разрушения, он не должен быть таким большим. Наша следующая задача — выяснить, как именно дифференцировка бокаловидных клеток контролируется одним или несколькими из многих компонентов APC."
Помимо множества механистических деталей, более широкая картина, которую Нойфельд и ее группа продолжат изучать, заключается в том, что некоторые виды рака толстой кишки могут возникать в результате воспалительной реакции на проникновение бактерий в более тонкий, чем обычно, слой слизи в кишечнике, в результате дефектного APC. Возможности того, что APC делает, а что не делает, и как компенсировать любые кишечные сбои, связанные с потерей функции APC, представляют собой сложную загадку, но также являются богатым урожаем для таких ученых, как Нойфельд, в будущем.