Теперь ученые из Института Солка обнаружили неожиданный способ, которым клетки запускают эту критическую реакцию на угрозы, предлагая понимание таких расстройств, как митохондриальные заболевания, рак, диабет и нейродегенеративные заболевания, особенно болезнь Паркинсона, которая связана с дисфункциональными митохондриями. Работа появится 15 января 2016 года в журнале Science.«Посторонние грабители проникают в эти электростанции клетки — митохондрии — и в ответ электростанции разбиваются на более мелкие фрагменты», — говорит Рубен Шоу, старший автор и профессор Солка в лаборатории молекулярной и клеточной биологии.
В средней клетке человека от 100 до 500 митохондрий вырабатывают энергию в виде молекул АТФ, которые действуют как батареи, передавая энергию остальной части клетки. В любой момент времени одна или две митохондрии фрагментируются (деление) или реформируются (слияние), чтобы исключить любые поврежденные части. Но когда митохондриям угрожает яд — например, цианид или мышьяк — или другие опасности, происходит массовая фрагментация.В течение многих лет исследователи знали, что митохондрии подвергаются этой фрагментации при обработке лекарствами, которые влияют на митохондрии, но биохимические детали того, как ощущается повреждение митохондрий и как это запускает реакцию быстрого деления, до сих пор не были ясны.
В новой работе команда Солка обнаружила, что, когда клетки подвергаются повреждению митохондрий, центральный датчик клеточного уровня топлива, фермент AMPK, отправляет аварийное предупреждение митохондриям, инструктируя их распасться на множество крошечных митохондриальных фрагментов. Интересно, что AMPK активируется широко используемым метформином для лечения диабета, а также упражнениями и строгой диетой.
Новые результаты показывают, что некоторые преимущества этих методов лечения могут быть результатом их воздействия на здоровье митохондрий.Предыдущие исследования, проведенные группой Шоу и другими, раскрыли роль AMPK в помощи в переработке поврежденных митохондриальных фрагментов, а также в передаче клетке сигналов о создании новых митохондрий.
Но эта новая роль быстрого запуска фрагментации митохондрий «действительно ставит AMPK в основу здоровья и долгосрочного благополучия митохондрий», — говорит Шоу, который также является владельцем кафедры Уильяма Р. Броуди.Чтобы выяснить, что именно происходит в эти первые несколько минут, команда использовала технику редактирования генов CRISPR для удаления AMPK в клетках и показала, что даже когда яд или другие угрозы вводятся в митохондрии, они не фрагментируются без AMPK.
Это указывает на то, что AMPK каким-то образом напрямую действует на митохондрии, вызывая фрагментацию.Затем группа изучила способ химического включения AMPK без отправки атак на митохондрии.
К своему удивлению, они обнаружили, что одной активации AMPK было достаточно, чтобы митохондрии фрагментировались даже без повреждений.«Я не мог поверить, насколько черно-белыми были результаты.
Простое включение AMPK само по себе дает такую же фрагментацию, как митохондриальный яд», — говорит Шоу.Команда выяснила, почему это произошло: когда электростанции клетки выходят из строя, количество энергии, циркулирующей вокруг клетки — АТФ — уменьшается. Уже через несколько минут AMPK обнаруживает это снижение энергии в клетке и спешит к митохондриям. Подобно охраннику, включающему пожарную тревогу, AMPK активирует рецептор на внешней мембране митохондрии, чтобы подать сигнал о фрагментировании.
Исследователи обнаружили, что AMPK фактически действует на две области митохондриального рецептора, называемые фактором деления митохондрий (MFF), чтобы запустить процесс.
MFF вызывает белок Drp1, который связывает митохондрию и обвивается вокруг нее, как петля из бусинок, чтобы скручивать и разрывать ее.«Мы обнаружили, что модификация MFF с помощью AMPK необходима для MFF, чтобы вызывать больше Drp1 в митохондрии», — говорит Эрин Куан Тояма, один из первых авторов статьи и научный сотрудник Солка. «Без AMPK, посылающего сигнал тревоги, MFF не может обратиться к Drp1, и нет новой фрагментации митохондрий после повреждения».
По словам Себастьяна Херцига, другого первого автора статьи и научного сотрудника Солка, в будущем команда будет интересоваться, какие еще последствия этот сигнальный путь имеет для определенных типов клеток. «Мы хотим увидеть, что нарушение связи между митохондриями и AMPK повлияет на разные ткани, особенно на те, которые очень зависят от здоровых митохондрий, таких как мозг, мышцы и сердце», — говорит Герциг.Тояма добавляет: «С одной стороны, известно, что AMPK важен для лечения диабета 2 типа, иммунных заболеваний и рака. С другой стороны, митохондриальная дисфункция становится все более связанной с метаболическими заболеваниями и нейродегенеративными заболеваниями. Мы делаем одни из первых. шаги в соединении этих двух вещей, которые имеют серьезные последствия для болезни ".
Другими авторами работы были Кристина Хеллберг и Натан П. Янг из Института Солка; Жюльен Курше, Томми Л. Льюис-младший и Франк Полле из Колумбийского университета; и Оливер К. Лозон, Сючен Чен и Дэвид К. Чан из Калифорнийского технологического института.Работа частично финансировалась Медицинским институтом Говарда Хьюза, Национальным институтом здравоохранения и благотворительным фондом Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли.