«Есть надежда, что мы сможем идентифицировать лекарство, которое ингибирует эту цепь, и что люди смогут принимать СИОЗС всего в течение первых нескольких недель, чтобы преодолеть горб», — сказал старший исследователь Томас Л. Кэш, доктор философии, Джон Эндрюс, заслуженный профессор исследований в области алкоголя на факультете фармакологии Медицинской школы UNC. «В более общем плане, это открытие дает нам более глубокое понимание сетей мозга, которые управляют поведением тревожности и страха у млекопитающих».Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, опровергает популярное мнение о серотонине как о нейротрансмиттере, который вызывает только хорошие чувства. Считается, что СИОЗС, которые принимает примерно каждый 10 человек в Соединенных Штатах и примерно каждая четвертая женщина в возрасте от 40 до 50 лет, улучшают настроение за счет повышения активности серотонина в головном мозге.
Есть цепи мозга, через которые серотонин действительно улучшает настроение, и некоторые исследования связывают депрессию с аномально низким уровнем серотонина. Но кратковременное усиление тревожности у многих пациентов, принимающих СИОЗС — даже суицидальное мышление, особенно у молодых людей — давно намекало на то, что серотонин может оказывать негативное влияние на настроение, в зависимости от того, в каком именно мозговом контуре он действует.В исследовании Nature, соавторами которого были постдокторский исследователь UNC Кэтрин А. Марцинкевич, доктор философии, и аспирант UNC Кристофер М. Маццоне, исследователи использовали ряд сложных методов, включая передовые оптогенетические и хемогенетические инструменты, для отслеживания серотонина. -активированный путь в мозгу мышей, путь, который управляет тревожным поведением.
Команда сначала продемонстрировала, что легкий шок в лапах мышей — стандартный метод для вызова поведения страха и тревоги — активирует нейроны, продуцирующие серотонин, в ядре спинного шва (DRN), области ствола мозга, которая, как известно, участвует в формировании настроения и депрессия. Эти нейроны серотонина DRN проецируются в область мозга, которая называется ядром ложа концевой полоски (BNST), и в предыдущих исследованиях было показано, что они играют роль в негативном влиянии серотонина на настроение у грызунов. Искусственное увеличение активности нейронов DRN-to-BNST усиливало тревожное поведение у мышей.
Ученые UNC обнаружили, что выход серотонина из нейронов DRN активирует их нейроны-мишени в BNST через определенную подгруппу рецепторов серотонина, известных как рецепторы 2C. Эти активируемые серотонином нейроны BNST затем подавляют активность другого семейства нейронов BNST, которые, в свою очередь, проецируются на вентральную тегментальную область (VTA) и латеральный гипоталамус (LH) — ключевые узлы в вознаграждении, мотивации и бдительности мозга. сети.
В предыдущих исследованиях сообщалось, что пути от BNST к VTA и LH улучшают настроение и снимают тревогу. Исследователи подтвердили, что искусственное управление активностью этих путей снижает у мышей страх и тревожное поведение, вызванное сотрясением ног. Напротив, подавление этих путей серотонин-активированными нейронами BNST эффективно позволяет повысить уровень тревожности.Изучая влияние СИОЗС, ученые подвергли 2С-рецепторные нейроны BNST воздействию флуоксетина (прозак), который, как и другие СИОЗС, повышает уровень серотонина везде, где работает нейромедиатор.
Оказалось, что это увеличивает ингибирующее действие нейронов 2C-рецептора на соседние VTA- и LH-проецирующие нейроны, усиливая страх и тревожное поведение у мышей.Как можно заблокировать этот эффект?
Каш и его команда наблюдали, что нейроны BNST, опосредующие тревогу, экспрессируют сигнализирующую о стрессе молекулу рилизинг-фактора кортикотропина (CRF). Когда они добавили соединение, блокирующее активность CRF, они стали свидетелями того, что пугающее поведение, которое было вызвано флуоксетином, значительно уменьшилось.Один из следующих шагов — подтвердить, что эта серотонин-чувствительная цепь тревоги DRN-to-BNST существует и у людей. «Это логично, — сказал Каш, — поскольку мы знаем, что СИОЗС могут вызывать беспокойство у людей, а проводящие пути в этих областях мозга, как правило, очень похожи у мышей и людей».
Следующим шагом будет тестирование лекарств — в идеале — одобренных FDA для различных состояний — на их способность изменять этот цикл тревоги и тем самым блокировать вызывающий тревогу эффект СИОЗС. В принципе, CRF-блокировщик может сработать.
В течение многих лет фармацевтические компании пытались разработать блокаторы ХПН для лечения депрессии, тревоги и зависимости. На практике, сказал Каш, блокаторы ХПН еще не прошли клинических испытаний, поэтому до одобрения FDA, вероятно, еще предстоит по крайней мере годы.«Другие исследователи работают над разработкой более эффективных соединений, ингибирующих CRF, так что это одно из возможных направлений, но есть и другие», — сказал Каш. «Сейчас мы изучаем различные белки, экспрессируемые этими нейронами BNST, и надеемся идентифицировать рецептор, на который уже нацелены известные лекарства.
Один из них может быть полезен для людей, когда они начинают принимать СИОЗС».