Открытие добавляет дополнительную достоверность текущим фармацевтическим усилиям по созданию новых методов лечения диабетической нефропатии, фиброза печени и других прогрессирующих фиброзных и воспалительных заболеваний, основанных на блокировании этих двух молекул, являющихся членами НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) оксидазы (NOX). семейство белков.Исследование опубликовано в Интернете 29 июля в журнале PLOS ONE.
«Исследовательское сообщество было привержено определению основных медиаторов фиброза в качестве потенциальных мишеней для лекарств», — сказал Дэвид А. Бреннер, доктор медицины, вице-канцлер по медицинским наукам, декан Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и старший автор статьи. «С помощью этого исследования мы подтвердили, что NOX1 и NOX4 являются основными медиаторами фиброза печени и поэтапно определили клеточные пути, которые приводят к этому заболеванию».Фиброз печени убивает тысячи американцев каждый год и является результатом хронического повреждения печени, вызванного такими агентами, как вирусы гепатита B и C, алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени.
Состояние проявляется обширным рубцеванием ткани печени и прогрессирующей неспособностью органа выполнять свои функции. К ним относятся фильтрация токсинов из крови, помощь в переваривании пищи и другие важные виды деятельности организма. Фиброз печени может привести к развитию рака печени. Часто единственным лечением терминальной стадии фиброза печени является пересадка органа.
В своем исследовании исследователи изучили возможную связь между NOX1 и NOX4 и активацией звездчатых клеток печени (HSC), которые, как известно, играют ключевую роль в рубцевании печени.«Мы хотели определить, участвует ли передача сигналов NOX1 и NOX4 напрямую в запуске активации HSC», — сказал Бреннер.HSC обычно действуют как покоящиеся хранилища витамина А в печени. Однако после активации HSC приобретают характеристики другого типа клеток, называемых миофибробластами, которые характеризуются обильной выработкой белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген.
Эти белки накапливаются в виде рубцовой ткани, что приводит к прогрессивной дисфункции органа.Бреннер сказал, что семейство NOX — это трансмембранные белки, которые генерируют активные формы кислорода (АФК) из кислорода.
Это часть нормальной клеточной передачи сигналов и играет роль в различных физиологических функциях. Однако при некоторых заболеваниях активность NOX становится чрезмерной, что приводит к высокому уровню выработки АФК и окислительному стрессу, который может управлять процессами заболевания. При заболевании печени чрезмерное количество АФК запускает активацию HSC, которые, в свою очередь, вызывают повреждение тканей печени.
Чтобы проверить важность NOX в этом процессе, исследователи работали на мышах, специально выведенных с отсутствием белков NOX1 и NOX4. Когда исследователи использовали гепатотоксин, который, как известно, индуцирует фиброз печени у мышей, они обнаружили, что у мышей с дефицитом NOX1 или NOX4 значительно уменьшилось повреждение печени, воспаление и рубцевание — ключевые характеристики фиброза печени. Исследователи сравнили этот результат с нормальными мышами с обоими белками NOX и обнаружили, что у этих мышей действительно развился фиброз печени после приема гепатотоксина.Исследователи также продемонстрировали участие NOX, показав, что у мышей, лишенных белков NOX, после воздействия гепатотоксина в печени было меньше HSC.
Кроме того, они обнаружили, что циррозная печень человека содержит гораздо большее количество белков NOX1 и NOX4, чем нормальная печень.«Используя различные подходы, мы подтвердили, что NOX1 и NOX4 играют ключевую посредническую роль в фиброзе печени, включая прямую активацию HSC», — сказал Бреннер.Это открытие согласуется с исследованием 2012 года, проведенным Бреннером и его лабораторией, в котором оценивалась эффективность лечения фиброза печени с помощью GKT137831 — ингибитора NOX1 / 4, разработанного Genkyotex SA из Женевы, Швейцария.
В настоящее время соединение проходит фазу II клинических испытаний при диабетической нефропатии и исследуется при других фиброзных заболеваниях. Исследование Бреннера 2012 года на мышах с моделями фиброза печени показало, что лечение ингибитором GKT137831 NOX подавляло продукцию ROS и активацию HSC и снижало экспрессию фиброзных генов. «Он показал большой потенциал использования ингибитора NOX в качестве эффективного лечения этого разрушительного заболевания», — сказал Бреннер.