Используя трансгенных рыбок данио в качестве новой мощной модели на животных для открытия раковых генов, в сочетании с культивированными клетками и данными опухолей человека, они обнаружили, что ген под названием UHRF1, который высоко экспрессируется при многих типах рака, может вызывать рак печени на беспрецедентная частота и заболеваемость — опухоли образуются у 75% рыб в течение 20 дней. Результаты исследования опубликованы в Интернете в журнале Cancer Cell.
«Это первый раз, когда было показано, что UHRF1 сам по себе достаточно, чтобы вызывать любой вид рака, когда он сильно выражен», — сказала старший исследователь исследования Кирстен С. Сэдлер, доктор философии, доцент кафедры болезней печени и биологии развития и регенеративной биологии, а также директор исследовательского центра данио в Медицинской школе Икана на горе Синай.
UHRF1 вызвал большой интерес, потому что он является центральным регулятором эпигенома, который представляет собой набор обратимых модификаций ДНК и белков упаковки ДНК, которые важны для принятия решения о том, какие гены экспрессируются и как ДНК передается в клетке. разделение. Эпигеном раковых клеток кардинально отличается от нормальных клеток, и область эпигенетики рака бурно развивается из-за надежды на то, что эти изменения могут быть обращены вспять и тем самым обратить вспять агрессивную природу раковых клеток. «В будущем мы надеемся разработать лекарства, нацеленные на UHRF1 и тем самым перезагрузить эпигеном рака, чтобы активировать противоопухолевые механизмы и остановить рак печени.,"добавил доктор. Сэдлер.
Уровни UHRF1 также важны при раке печени человека
Когда команда проанализировала опухоли печени, полученные от пациентов, они обнаружили, что и там были обнаружены высокие уровни UHRF1. Наиболее поразительно то, что изменения в экспрессии генов, вызванные высокими уровнями UHRF1 у рыбок данио, отразились на опухолях человека, экспрессирующих высокие уровни UHRF1.
Это указывает на схожие механизмы, лежащие в основе образования опухоли печени под действием UHRF1 у обоих видов. Одним из них является способность клеток, предрасположенных к раку, обходить механизмы подавления опухоли, которые активируются в большинстве клеток, когда они получают стимул, вызывающий рак.
Клеточное старение является одним из таких механизмов, и это исследование показало, что опухоли, связанные с уровнями UHRF1 как у рыб, так и у людей, только те клетки, которые могли избежать старения, были теми, которые могли продолжать формировать опухоли.
Это закладывает основу для использования этой модели для тестирования новых методов лечения, которые будут нацелены на UHRF1, чтобы повторно активировать программу старения и остановить образование рака.
Доктор.
Сэдлер указал на несколько преимуществ использования рыбок данио в доклинических исследованиях заболеваний печени. Рыбки данио размножаются быстро и обильно, они полупрозрачны примерно до трехнедельного возраста, что позволяет исследователям непосредственно визуализировать рост опухоли, а клетки печени функционируют так же, как и у людей. Рыбок данио также недорого выращивать, что делает это исследование уникально мощным, поскольку в этом исследовании они проанализировали около 300 рыб на предмет опухолей — объем, который был бы чрезвычайно дорогостоящим с использованием традиционных моделей рака млекопитающих.
UHRF1 сверхэкспрессируется примерно в 40-50% случаев гепатоцеллюлярного рака у людей и предсказывает плохой результат.
Это гиперэкспрессия связана с худшим прогнозом с точки зрения высокой частоты рецидивов и низкой общей выживаемости. «Мы мало что можем предложить людям в условиях запущенной болезни — и это указывает на совершенно новое направление», — сказал доктор. Сэдлер сказал. "Это вселяет надежду на то, что эпигенетические препараты можно будет применять для лечения рака печени в будущем."
Комментируя исследование, Скотт Фридман, доктор медицинских наук, декан по терапевтическим открытиям, и профессор медицины Фишберг и руководитель отделения болезней печени в Медицинской школе Икана на горе Синай, сказал: «Доктор.
Команда Сэдлера провела замечательное исследование, в котором сила модели рыбок данио сочетается с современным геномным анализом разрушительного и плохо леченного рака человека. Такое всестороннее исследование не только раскрывает новый подход к лечению гепатоцеллюлярной карциномы, но также предоставляет жизненно важную дорожную карту для более быстрого и эффективного раскрытия секретов рака."
Хосеп М. подчеркнул необходимость более эффективных методов лечения гепатоцеллюлярного рака. Лловет, доктор медицины, соавтор исследования, профессор медицины и директор программы по лечению рака печени на горе Синай. «Заболеваемость гепатоцеллюлярным раком растет во всем мире, и средний результат на поздних стадиях с единственной доступной эффективной молекулой, сорафенибом, составляет один год.
Таким образом, выявление новых мишеней для лечения ГЦК является неудовлетворенной медицинской потребностью. Текущее исследование указывает на тот факт, что UHRF1 является драйвером онкогенов и потенциальной мишенью для лечения."