«Необходимость пожизненной иммуносупрессии для предотвращения отторжения трансплантата является наиболее важной проблемой при этом типе процедуры, поскольку большинство потенциальных реципиентов VCA молоды и столкнутся с повышенным риском инфекции, диабета или проблем с почками и даже некоторых типов рака в течение многих лет. », — говорит Кертис Л. Четруло-младший, доктор медицины, руководитель службы трансплантации рук в отделении пластической и реконструктивной хирургии MGH и старший автор настоящего отчета.«Привнесение иммунологической толерантности к трансплантации рук и лица приведет к смене парадигмы в том, как мы сможем лечить ужасные травмы, которые наши военнослужащие получают в текущих военных конфликтах в Ираке и Афганистане, а также от различных видов взрывов: травма, потеря конечностей, наблюдаемая во время взрыва на Бостонском марафоне.
Терпимость дала бы нам уникальный инструмент — настоящий инструмент, который изменит правила игры, — чтобы помочь этим пациентам », — говорит он.Чаще всего используются для замены ампутированных кистей и рук и для восстановления серьезных травм лица, VCA включают трансплантацию мышц, костей, кожи и нервов. Предлагая значительное улучшение качества жизни реципиентов, процедуры не требуются для сохранения жизни пациента, что делает необходимость пожизненной иммуносупрессии недостатком. Индукция иммунной толерантности — по сути, заставляя иммунную систему реципиента принимать донорскую ткань — может быть идеальным решением этой проблемы.
MGH — мировой лидер в разработке протоколов, вызывающих толерантность. Несколько десятилетий исследований под руководством Дэвида Х. Сакса, доктора медицины, основателя и научного директора Исследовательского центра биологии трансплантации (TBRC) MGH, привели к протоколу, согласно которому реципиенты трансплантата получают как необходимый орган, так и костный мозг от живого донора, производя состояние, называемое смешанным химеризмом, при котором иммунная система пациента содержит как донорские, так и реципиентные элементы.
Некоторым пациентам была сделана трансплантация почки с использованием версий этого протокола, который до сих пор считается экспериментальным, и впоследствии они смогли прекратить прием иммунодепрессантов. Большинство этих пациентов смогли отказаться от приема иммуносупрессивных препаратов в течение длительного времени, некоторые — более десяти лет.Настоящее исследование было разработано, чтобы проверить, может ли аналогичный протокол вызвать толерантность к VCA от иммунологически несовместимых доноров на животной модели.
Дополнительную проблему представляет тот факт, что кожа, являющаяся неотъемлемой частью VCA, несет в себе то, что можно считать ее собственной иммунной системой, что делает ее принятие иммунной системой реципиента особенно проблематичной. В нескольких предыдущих попытках вызвать толерантность к VCA, костная и мышечная ткань принимались, но кожа отторгалась и в конечном итоге отделялась от подлежащей ткани.Основываясь на предыдущих исследованиях TBRC на животных, исследователи проверили, может ли сочетание трансплантации костного мозга с VCA вызвать химеризм и толерантность. На первом этапе исследования четыре животных-реципиента заранее получили трансплантаты костного мозга от иммунологически несовместимых доноров, что дало время подтвердить, что химеризм был установлен до процедуры VCA, включающей трансплантацию компонентов задней конечности от одного и того же донора. — был проведен через три-пять месяцев.
Несмотря на то, что реципиенты не получали иммуносупрессии после процедуры трансплантации, все животные принимали трансплантат без признаков отторжения.Поскольку предтрансплантационная индукция химеризма не была бы практичной для трансплантации рук или лица от умерших доноров, исследователи протестировали операцию VCA, проводимую одновременно с трансплантацией костного мозга, чтобы вызвать толерантность у двух животных-реципиентов. Химеризм был успешно индуцирован у обоих реципиентов, и общие результаты были такими же, как и в другой группе — иммунная толерантность ко всем компонентам VCA без признаков отторжения в течение всего периода наблюдения, который для одного реципиента составил более 480 дней. .В обеих группах животных иммунная система была предварительно подготовлена для приема донорских иммунных клеток до трансплантации костного мозга. Поскольку наличие донорских тканей невозможно точно предсказать, объясняет Четруло, команда MGH изучает два подхода к вопросу о времени проведения процедур.
В одном из них иммунное кондиционирование начинается, как только определен донор и подтверждена трансплантация, и продолжается во время и сразу после процедуры одновременной трансплантации костного мозга / VCA. Второй адаптирует протокол, разработанный для трансплантации органов, в котором реципиент получает обычную иммуносупрессию после операции VCA, а затем через несколько месяцев выполняются иммунное кондиционирование и трансплантация донорского костного мозга, собранного во время VCA.
«Наряду с исследованием роли кожно-специфической иммунобиологии в толерантности VCA с целью выявления механизмов, которые могут быть задействованы в клинических протоколах будущего, мы проведем доклиническую оценку обоих протоколов предварительного кондиционирования толерантности, которая в случае успеха , могут быть готовы к клиническим испытаниям в течение следующего года », — говорит Четруло.