Новое исследование Университета Айовы дало более глубокое понимание того, как KRAS выключает гены-супрессоры опухолей и определяет ключевой фермент в этом процессе. Результаты, опубликованные в сети в ноябре.
26 в журнале Cell Reports, предполагают, что этот фермент, известный как TET1, может быть важной мишенью для диагностики и лечения рака.
При раке, управляемом KRAS, гены-супрессоры опухолей отключены или заглушены, потому что ДНК, которая контролирует их экспрессию, модифицируется метилированием. Исследование UI показывает, что KRAS способствует подавлению этого связанного с метилированием гена, отключая фермент TET1, который может удалять метильные метки из ДНК.
«Мы обнаружили, что одним из способов метилирования генов-супрессоров опухолей при активации KRAS является то, что« стиратель »метильных меток — фермент под названием TET1 — больше не экспрессируется», — объясняет Чарльз Бреннер, доктор философии.D., Рой Дж. Кафедра биохимии Карвера в Медицинском колледже У.И.
Карвера и старший автор исследования. «Этот метиловый ластик обычно экспрессируется в незлокачественных клетках, но когда KRAS активируется, ластик заглушается, что приводит к накоплению заглушающих метильных меток."
Клетки, ставшие злокачественными из-за мутации KRAS, аномально размножаются и образуют колонии. Бреннер и ведущий автор исследования Бо-Куан Ву, доктор философии, обнаружили, что добавление TET1 обратно к этим клеткам реактивирует гены-супрессоры опухоли, и этого достаточно, чтобы уменьшить их аномальную пролиферацию.
Кроме того, удаление передачи сигналов KRAS из раковых клеток снижает злокачественность клеток, но удаления TET1 из этих клеток достаточно, чтобы они снова стали злокачественными, даже без KRAS.
Результаты, которые указывают на то, что TET1 играет важную роль в пути KRAS, могут помочь врачам решить, какие методы лечения с наибольшей вероятностью подействуют на опухоль пациента.
Новое исследование выявляет путь в биохимическом каскаде KRAS, где происходит подавление фермента TET1. Доступны препараты-ингибиторы, которые блокируют этот путь.
«Мы знаем, что эти ингибиторы работают в одних опухолях, а не в других», — говорит Бреннер. «Мы думаем, что способность ингибитора обеспечивать повторную экспрессию TET1 может быть очень сильным биомаркером того, будет ли этот препарат работать в этой опухоли."
Способность реактивировать экспрессию гена TET1 в опухолевых клетках также может быть способом проверки терапевтического потенциала новых соединений, разрабатываемых для лечения рака.
«Мы думаем, что активация TET1 может быть общей терапевтической стратегией для многих злокачественных новообразований», — говорит Бреннер.