Новое исследование касается недавно открытого белка CLAMP. Ранее ученые из Университета Брауна определили CLAMP как стержень в процессе, с помощью которого клетки мужчин дважды экспрессируют свою единственную Х-хромосому для достижения генетического паритета с женщинами, процесс, необходимый для существования и выживания мужчин. Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Genes and Development, исследователи определили еще одну роль CLAMP, которая одинаково важна как для мужчин, так и для женщин — белок отвечает за координацию процесса, с помощью которого ДНК во вновь реплицирующихся клетках эмбрион становится правильно завитым и структурированным.
«Это действительно интересно, потому что теперь у нас есть эти две отдельные хромосомы, на которых CLAMP выполняет жизненно важную работу», — сказала старший автор Эрика Ларшан. "Это настраивает нас на стратегию сравнения и сопоставления, при которой мы можем понять, как один белок может функционировать по-разному в зависимости от контекста."
Это важно, добавила со-ведущий автор Лейла Ридер, постдокторский исследователь из Брауна, потому что для того, чтобы клинические вмешательства, нацеленные на ключевые белки, приносили больше пользы, чем вреда, они должны быть адаптированы к конкретному контексту. Может возникнуть соблазн заблокировать или усилить ген или белок для лечения болезни, но, не ограничивая вмешательство одним этим процессом, это может нарушить полностью здоровые действия того же гена или белка в несвязанном процессе. Это может вызвать потенциально разрушительные побочные эффекты.
"Один из самых больших опасений по поводу использования генетики у людей заключается в том, что существуют нецелевые эффекты", — сказал Ридер. "Вы не знаете, когда вы манипулируете геном, будет ли он иметь единственный эффект или будет иметь много эффектов. Мы не понимаем всех ролей, которые будет иметь эта манипуляция."
Подтверждение второй животворной роли CLAMP, по словам Ридера и Ларшан, является прекрасным примером белка, который имеет два совершенно разных значения в удобной исследовательской модели плодовой мухи.
ЗАЖИМ идет ГАГА
CLAMP связывается с ДНК по всему геному мухи, но он начинает действовать, когда обнаруживает длинную серию повторов нуклеотидов GA. В новом исследовании ученые обнаружили длинные повторы GA и CLAMP на хромосоме 2L в «гистоновом локусе», где кластер генов производит белки, вокруг которых ДНК наматывается, чтобы поместиться внутри ядра.
Во многих организмах, в том числе и у людей, клетки собирают тот же набор белков, вокруг которых они обертывают свою ДНК. Примерно ярд ДНК присутствует в каждой микроскопической клетке, поэтому важно, чтобы она была плотно упакована, но все же доступна для немедленного регулирования во вновь оплодотворенной яйцеклетке.
В серии экспериментов команда из Брауна, Университета Северной Каролины и Массачусетской больницы общего профиля обнаружила, что у плодовых мушек CLAMP — это белок, который запускает процесс генной регуляции, производящей гистоны, путем привлечения других известных регуляторов. Они обнаружили, что это один из самых первых белков на сцене гистонового локуса во вновь оплодотворенной яйцеклетке и открывает гистоновый локус для экспрессии клеткой.
Эксперименты, в которых команда вмешивалась в CLAMP, почти повсеместно привели к тому, что яйца не вылупились.
Фактически, срыв CLAMP оказался настолько смертоносным, что изучение его функции потребовало экспериментальной уловки, которая позволила бы ученым манипулировать CLAMP, сохраняя при этом жизнь мух. Чтобы понять, например, как CLAMP заманивает другие гистоновые белки в гистоновый локус, команда Брауна работала с сотрудниками Университета Северной Каролины, в том числе со-ведущим автором Кейтлин Корески, чтобы сгенерировать имитаторы CLAMP, которые не мешали бы естественное связывание ДНК CLAMP, но все же может привлекать другие ключевые регуляторные белки, которые контролируют регуляцию гистоновых генов.
Одинаковый белок, разные функции
Новое понимание Ларшаном и Ридером функции CLAMP в локусе гистонов теперь совпадает с их пониманием его функции в Х-хромосоме. Но они сказали, что еще не знают точно, чем отличается контекст этих двух хромосом, так что CLAMP с одинаковой молекулярной анатомией и связанным с одними и теми же повторами GA, удается задействовать две совершенно разные группы белков для выполнения отдельной экспрессии генов. задания.
Это следующий шаг в их исследовании.
«Это создает парадигму будущего», — сказал Ларшан. «Очень мало случаев — это то, чему я всегда удивляюсь, когда читаю литературу, — где есть такие специфические роли в разных местах для одного белка. Это действительно сильная модель."