Сгустки крови, образующиеся в артериях — так называемый артериальный тромбоз — являются одной из наиболее частых причин сердечного приступа и инсульта. Они особенно склонны к развитию «атеросклеротических бляшек», жировых отложений, которые накапливаются во внутренней выстилке крупных артерий, переломов и разрывов.
Циркулирующие тромбоциты (также известные как тромбоциты) затем прилипают к месту повреждения и излучают сигналы, которые инициируют образование тромба. Следовательно, фармакологические агенты, ингибирующие тромбоциты, такие как аспирин, снижают риск тромбообразования, хотя и в ограниченной степени. Более того, поскольку такие соединения действуют на тромбоциты по всему кровотоку, они увеличивают риск кровотечения. «Наша цель — разработать антитромботические препараты, которые будут более эффективными и будут иметь меньше побочных эффектов, чем те, которые у нас есть сейчас», — говорит профессор Вольфганг Сисс.
Он и его группа исследователей из Института профилактики и эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний LMU сравнили влияние двух новых способов ингибирования активации тромбоцитов, вызванной атеросклеротическими бляшками. Их результаты опубликованы в Журнале Американского колледжа кардиологии (JACC).
Разрыв атеросклеротических бляшек способствует образованию артериального тромба, поскольку он приводит внеклеточные фиброзные белки, такие как коллаген, которые служат для удержания бляшек в контакте с клетками, которые циркулируют в кровотоке. Коллаген — это структурный белок соединительной ткани, который также является мощным активатором тромбоцитов.
Когда эти клетки связываются с коллагеном, они выпускают сигнальные молекулы, которые привлекают больше тромбоцитов в это место. «Тромбоциты прилипают друг к другу и в конечном итоге образуют тромб, который в крайних случаях может полностью перекрыть кровоток», — говорит Сисс.Блокирование связывания тромбоцитов с коллагеном зубного налетаПоразительно, хотя для связывания тромбоцитов с «нормальными» коллагенами требуется второй поверхностный рецептор, агрегация тромбоцитов на коллагене, обнаруженном в бляшках, происходит исключительно через так называемый гликопротеин VI (GPVI), который находится только на клеточных мембранах тромбоцитов. «Мы воспользовались этим различием для тестирования ингибиторов, специфичных для GPVI, потому что это должно позволить нам избирательно ингибировать активацию тромбоцитов коллагеном бляшек без одновременного увеличения риска кровотечения в других участках повреждения сосудистой сети», — говорит Сисс. объясняет.Для достижения этой цели сравнивались две основные стратегии. «Можно замаскировать GPVI на поверхности тромбоцитов непосредственно с помощью антител, специфичных для рецептора», — говорит Сисс. «Альтернативно, можно заблокировать участки коллагена бляшек, которые распознаются тромбоцитами, используя синтетически полученную растворимую форму GPVI, которая была слита с так называемым фрагментом антитела Fc».
В международном сотрудничестве с академическими исследователями и в сотрудничестве с advanceCOR GmbH команда LMU применила обе стратегии и сравнила их влияние на образование артериальных тромбов.Высокая скорость потока делает GPVI-Fc более эффективнымИсследование показало, что подход с использованием антител очень эффективно ингибирует GPVI-опосредованную активацию тромбоцитов атеросклеротическими бляшками независимо от скорости кровотока. Стратегия GPVI-Fc была сравнительно менее эффективной. «Однако, к нашему удивлению, степень ингибирования GPVI-Fc зависела от скорости потока.
Чем выше скорость кровотока, тем сильнее ингибирование», — объясняет Сисс. «При низких скоростях артериального кровотока некоторые тромбоциты, несмотря на GPVI-Fc, способны связываться с коллагеном в нишах ниже фрагментов бляшек и секретировать медиаторы, которые способствуют образованию агрегатов тромбоцитов. При более высоких скоростях потока эти медиаторы быстро растворяются наружу, так что агрегация происходит относительно редко, а сгустки, как правило, меньше ". Поскольку риск разрыва бляшки увеличивается на стенозированных участках артерий, где кровоток особенно высок, возможно, что GPVI-Fc можно использовать специально для блокирования образования тромба в тех бляшках, которые с наибольшей вероятностью разорвутся.
В целом результаты показывают, что новые ингибиторы GPVI более эффективно предотвращают образование артериальных сгустков крови и имеют меньше побочных эффектов, чем нынешний стандарт лечения, сочетающий аспирин с так называемыми антагонистами P2Y12. «А поскольку эффекты GPVI-Fc более локализованы, это, вероятно, лучший вариант. Даже несмотря на то, что антитела GPVI по своей природе более эффективны, они системно подавляют активацию тромбоцитов и, следовательно, могут с большей вероятностью вызвать кровотечение», — говорит Сисс. «Эти факторы следует учитывать при разработке клинических исследований пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями».