Исследователи из Пенсильванского университета выяснили, как уменьшение содержания митохондриальной ДНК приводит к тому, что клетки рака груди человека приобретают агрессивные, метастатические свойства. Работа, опубликованная в журнале Oncogen, открывает новые возможности для понимания того, почему некоторые виды рака прогрессируют и распространяются быстрее, чем другие, и может предложить врачам биомаркер, который будет отличать пациентов с особенно агрессивными формами заболевания, помогая персонализировать подходы к лечению.
Исследование возглавили старший научный сотрудник Школы ветеринарной медицины Пенсильвании Манти Гуха и Нараян Авадхани, профессор биохимии кафедры биологии животных Харриет Эллисон Вудворд. В число других сотрудников Penn Vet входили Сатиш Сринивасан, Гордон Рутел, Анна К. Кашина и Томас Ван Винкль. Они объединились с Рассом П. Карстенсом из Медицинской школы Перельмана при Пенсильвании и Арнульфо Мендосой и Чандом Кханной из Национального института рака.
Митохондрии, «электростанции» клеток млекопитающих, также являются центром передачи сигналов. Они активно участвуют в клеточном метаболизме, а также в апоптозе, процессе запрограммированной гибели клеток, с помощью которого потенциально раковые клетки могут быть убиты до того, как они начнут размножаться и распространяться.
Кроме того, митохондрии содержат свои собственные геномы, которые кодируют определенные белки и экспрессируются в координации с ядерной ДНК, чтобы регулировать снабжение клеток энергией.У млекопитающих каждая клетка содержит от 100 до 1000 копий митохондриальной ДНК, но предыдущие исследования показали, что до 80 процентов людей с раком груди имеют низкое содержание митохондриальной ДНК или мтДНК.Чтобы понять механизм, который связывает низкие уровни мтДНК с клеточными изменениями, которые приводят к раку и метастазам, Гуха, Авадхани и их коллеги создали две системы, с помощью которых они могут целенаправленно уменьшить количество мтДНК в клетке.
Один использовал химическое вещество, чтобы истощить содержание ДНК, а другой генетически изменил уровни мтДНК. Они сравнили нормальные, не вызывающие рак клетки ткани груди человека с раковыми клетками груди, используя оба этих метода лечения, сравнивая их с клетками с неманипулированной мтДНК.Исследователи обнаружили, что различия между клетками с неизмененным и пониженным уровнями мтДНК поразительны. Клетки, в которых была восстановлена мтДНК, изменили метаболизм, и их структура выглядела дезорганизованной, больше похожей на структуру метастатической раковой клетки.
Даже клетки груди, не образующие опухоли, стали инвазивными и больше походили на раковые клетки. Примечательно, что клетки с уменьшенной мтДНК стали самообновляющимися и экспрессировали специфические маркеры клеточной поверхности, характерные для стволовых клеток рака молочной железы.«Уменьшение митохондриальной ДНК делает клетки молочной железы похожими на раковые стволовые клетки», — сказал Авадхани. «Эти клетки приобретают характеристики стволовых клеток, то есть способность размножаться и мигрировать, чтобы начать процесс метастазирования и перейти к дистальным участкам тела».«Большинство пациентов с низким числом копий митохондриальной ДНК имеют плохой прогноз», — сказал Гуха. «Мы показали причинную роль этого митохондриального дефекта и определили биомаркер-кандидат для агрессивных форм заболевания.
В будущем мтДНК и факторы, участвующие в передаче сигналов митохондрий, могут служить маркерами метастатического потенциала и новыми точками для терапевтического вмешательства раковые стволовые клетки. Поскольку специфические индукторы раковых стволовых клеток, которые являются ключевыми факторами метастазирования, остаются неуловимыми, наши текущие открытия являются значительным достижением в этой области ».Нет двух абсолютно одинаковых видов рака молочной железы, поэтому наличие способа распознавания пациентов с высоким риском развития особенно инвазивного и быстро метастазирующего рака может помочь врачам подобрать лечение. Кроме того, в настоящее время исследователи заполняют неизвестные компоненты сигнального пути, связывающего уровни митохондриальной ДНК клетки и ее участие в метастатическом заболевании.
В качестве следующего шага Гуха, Авадхани и его коллеги планируют распространить это исследование на модели мышей in vivo, а также изучить эти механизмы на образцах опухолей от пациентов с раком груди человека.