«Как правило, есть два способа увеличения количества копий гена MET: опухоль может создавать несколько копий всей хромосомы, на которой она расположена, — хромосомы 7, — или она может амплифицировать только область MET. В первом случае МЕТ вряд ли будет конкретным драйвером биологии рака, это может быть просто поездка.
Но если область MET амплифицируется отдельно от остальной хромосомы, это может означать, что ген MET действительно является областью, имеющей особое значение для рака », — говорит Шинед Нунан, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU, старший отдел торакальной онкологии. научный сотрудник Медицинской школы CU и первый автор исследования.
Целью настоящего исследования было найти доказательства, подтверждающие вышеприведенную гипотезу, и определить группу пациентов, принимающих МЕТ, у которых кризотиниб будет эффективен.
Для этого Нунан работал с Марилейлой Гарсиа, доктором философии, исследователем онкологического центра CU и профессором онкологии Медицинской школы CU, которая оценила генетику более 1000 пациентов с раком легких.
Используя критерии низкого уровня, обычно используемые для определения увеличения числа копий МЕТ, независимо от того, было ли оно увеличено за счет увеличения общего числа копий хромосомы или только этой области хромосомы, 14.4 процента этих образцов были положительными на увеличение количества копий МЕТ. Затем группа изучила другой показатель, сравнив число копий MET с числом центромер хромосомы 7 — центральной точкой хромосомы — что позволило им увидеть, насколько конкретно MET усиливается по сравнению с хромосомой в целом. Когда использовались критерии низкого уровня для определения увеличения числа копий MET с использованием отношения MET к центромере 7, только 4.5 процентов этих случаев были положительными.
Теперь вопрос заключался в том, какое именно отношение MET к центромере 7 определило пациентов, опухоли которых были вызваны амплификацией этого гена и, следовательно, были бы наиболее восприимчивы к ингибированию MET с помощью кризотиниба.
«В любой опухоли почти всегда присутствует только одна возбудительная аномалия», — говорит Нунан. Но в 47 процентах опухолей, определенных критерием минимального отношения MET к центромере-7, группа смогла идентифицировать другие известные генетические факторы, включая мутации или перестройки генов в EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ERBB2, RET или ROS1.
«Поразительно, но, когда мы рассматривали случаи с все более высокой положительностью МЕТ, степень совпадения с другими известными факторами уменьшалась», — говорит Нунан. Другими словами, по мере увеличения отношения MET к центромере-7 у группы меньше шансов найти каких-либо других кандидатов в причину рака.
Группа, полностью свободная от пересечения с другими известными факторами рака, была обнаружена только в группе, в которой МЕТ превышал центромеру 7 в 5 раз. Используя другой распространенный метод простого подсчета МЕТ, независимо от соотношения, было невозможно найти группу без дополнительного известного генетического драйвера.
«Я думаю, что эти данные действительно помогают укрепить отношение MET к центромерам как лучшую меру для определения рака легких по количеству копий MET», — говорит Д. Росс Камидж, доктор медицинских наук, председатель Джойс Зефф по исследованию рака легких в Онкологическом центре CU и старший автор исследования. "Хотя наибольшее соотношение наблюдается только в 0.В 34 процентах случаев это явно было связано с ответом на кризотиниб, приближающимся к 70 процентам. Однако ответы наблюдались и при более низких соотношениях.
В целом, если мы посмотрим на все уровни положительных случаев по отношению к НДПИ, но исключим случаи с другими определяемыми факторами, мы сможем выделить группу, представляющую 2.4 процента аденокарцином, которые созрели для дальнейшего исследования как потенциальные МЕТ-чувствительные подтипы рака легких."
Фармацевтическая компания Pfizer продолжает программу клинических испытаний для оценки эффективности кризотиниба против ряда факторов, включая рак легких, вызванный числом копий МЕТ. Уже было показано, что препарат эффективен против рака легких, вызванного перестройками генов ALK и ROS1.
"Определенно есть популяция пациентов с раком, чувствительных к ингибированию МЕТ, которых можно идентифицировать по увеличению числа копий МЕТ.
Задача состоит в том, чтобы точно найти этих людей, чтобы они могли получить наилучший и наиболее индивидуальный подход к лечению », — говорит Нунан.