Меланома — самая смертоносная форма рака кожи, от которой ежегодно умирают более 8000 человек в США. Примерно 50 процентов опухолей меланомы вызваны мутациями в гене BRAF, и пациентам с этими опухолями назначают ингибиторы BRAF. Хотя ингибиторы BRAF быстро и эффективно уменьшают опухоли, их успех ограничен, поскольку большинство опухолей становятся устойчивыми к лекарствам в течение нескольких месяцев.
«Опухоли меланомы могут развить устойчивость к ингибиторам BRAF за счет использования альтернативных сигнальных путей, которые способствуют росту клеток», — сказал Зеев Ронаи, доктор философии, научный директор кампуса Санфорд-Бернхэм в Ла Холья и старший автор исследования. «Наше исследование выявило другой путь, JAK1, как фактор устойчивости к ингибиторам BRAF, и предполагает, что нацеливание на JAK1 может преодолеть такую устойчивость, тем самым повышая стойкость ответа на ингибиторы BRAF».Как это работаетИсследовательская группа проанализировала устойчивость к ингибиторам BRAF в клеточных линиях меланомы, у мышей с опухолями меланомы человека и в образцах биопсии опухоли человека.
Они обнаружили более высокие уровни JAK1 в резистентных опухолях, что вызвало повышенную экспрессию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — рецепторной тирозинкиназы, которая способствует пролиферации клеток. Увеличение JAK1 было связано с низким уровнем белка, регулирующего его экспрессию, убиквитинлигазы RNF125.
JAK1 является частью хорошо изученной регуляторной сети белков, которая участвует в контроле клеточного роста, дифференцировки, апоптоза, воспаления и иммунного ответа. До сих пор не было известно, что JAK1 играет роль в меланоме или ее устойчивости к терапии.
«Помогая нам понять, что более низкие уровни RNF125 придают устойчивость к ингибиторам BRAF, у нас есть новая стратегия стратификации пациентов для одобренной в настоящее время терапии по сравнению с участием в клинических испытаниях на людях, чтобы выяснить, будет ли нацеливание на JAK1 более эффективным у пациентов, чьи опухоли демонстрируют сниженный RNF125. "- сказал Кейт Т. Флаэрти, доктор медицинских наук, доцент Гарвардской медицинской школы, директор онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля, а также соавтор исследования. «Будет важно определить, будет ли терапия JAK1 отдельно или в комбинации с ингибиторами EGFR и BRAF вызывать лучший ответ».