Отчет опубликован в Американском журнале генетики человека.«Идентификация гена в удаленной области хромосомы, который объясняет клинические характеристики, которые мы видим у пациентов, очень важна», — сказал старший автор доктор Кристиан Шааф, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Медицинском колледже Бейлора и колледже Джоан и Стэнфорд Александр обеспечил кафедру психоневрологической генетики в детской больнице Техаса. «Если мы хотим добраться до точки, в которой мы можем лечить пациентов, нам нужно знать, на какой ген или гены нацеливаться.
Это общий вопрос, лежащий в основе этого исследования».Синдром микроделеции 15q13.3 характеризуется широким спектром нарушений развития нервной системы, включая задержку развития, умственную отсталость, эпилепсию, языковые нарушения, ненормальное поведение, нервно-психические расстройства и гипотонию. Шааф и его коллеги изучали синдром микроделеции 15q13.3 в течение нескольких лет, пытаясь ответить на вопрос, какой ген в этом регионе может определять характеристики пациентов. «Мы рассмотрели этот вопрос с разных точек зрения, используя разные технологии», — сказал Шааф. «Один из способов — использовать модели мышей.
Мы генетически конструируем мышей так, чтобы у них не было определенного гена, и определяем, проявляют ли животные какие-либо черты, похожие на то, что мы видим у пациентов. Например, если у пациентов есть эпилепсия, мы нокаутируем ген, который, как мы подозреваем, участвует в эпилепсии и определяет, есть ли у мышей это заболевание ».Из шести генов, обычно присутствующих в удаленной области при синдроме микроделеции 15q13.3, ген OTUD7A считался сильным кандидатом, так как это один из двух генов, которые всегда участвуют в делеции, по данным сотен пациентов, изученных Шаафом. и его коллеги.
Чтобы проверить актуальность подозреваемого гена, исследователи с помощью генной инженерии создали мышей, лишенных этого гена, и обнаружили, что мыши действительно обладают многими характеристиками, присущими пациентам. Кроме того, они обнаружили, что ген экспрессируется в дендритных шипах и что у мышей без гена дендритных шипов меньше, чем у мышей с ним.«Теперь у нас есть два новых элемента этой сложной генетической головоломки», — сказал Шааф. «Мы обнаружили, что ген Otud7a, по-видимому, играет важную роль во многих неврологических проблемах, наблюдаемых в нашей мышиной модели, и что этот ген можно рассматривать как терапевтическую мишень для состояния человека».«Мы также узнали, что этот ген участвует в регуляции плотности дендритных шипов.
В целом, наши результаты показывают, что дефицит гена OTUD7A является основным фактором клинических характеристик, связанных с синдромом микроделеции 15q13.3, за счет изменения количества дендритных шипов и их активности », — сказал он.Шааф и его коллеги считают, что созданная ими линия нокаутных мышей Otud7a станет ценным ресурсом для других исследователей, желающих изучить это состояние дальше.
Они передали линию мышей в Лабораторию Джексона для немедленного использования.Среди других участников этой работы Цзиани Инь, Ву Чен, Юджин С. Чао, Сирена Сориано, Ли Ван, Вэй Ван, Стивен Э. Каммок, Хуйфан Тао, Кайфан Пан, Чжандун Лю, Фред А. Перейра, Родни С. Самако, Худа Ю. Зогби и Мингшан Сюэ.
Работа была частично поддержана Исследовательским центром нейроподключения, нейровизуализации и нейроповеденческих проблем BCM (NIH Grant U54HD083092), Бейлорским медицинским колледжем с генетической инженерией мышиным ядром (NIH Grants P30CA125123, U42HG006352), NIHG006352 R01NS100893, Фонд Уайтхолла и объединенные граждане для исследований в области эпилепсии, стипендия Кэролайн ДеЛука и семья Джоан и Стэнфорд Александер.