«Это открытие дает совершенно другой взгляд на болезни сворачивания белков; новый способ борьбы с ними», — сказал Эндрю Диллин, заслуженный председатель Томаса и Стейси Сибел по исследованию стволовых клеток в Департаменте молекулярной и клеточной биологии и Howard Hughes Medical. Исследователь института Калифорнийского университета в Беркли.
Диллин, научные сотрудники Калифорнийского университета в Беркли Натан А. Бэрд и Питер М. Дуглас и их коллеги из Мичиганского университета, Исследовательского института Скриппса и Genentech Inc. опубликуют свои результаты в выпуске журнала Science от 17 октября.Клетки прилагают много усилий для предотвращения распада белков, которые похожи на нитку бусинок, образующих точную трехмерную форму, поскольку активность белка как фермента или структурного компонента зависит от правильной формы и складывания. Существует по крайней мере 350 отдельных молекулярных шаперонов, которые постоянно патрулируют клетку, чтобы повторно укладывать неправильно свернутые белки. Тепло — одна из основных угроз для белков, что можно продемонстрировать при жарке яйца: прозрачный белый белок становится непрозрачным, когда белки разворачиваются, а затем спутываются, как спагетти.
В течение 35 лет исследователи работали, исходя из предположения, что, когда клетки подвергаются тепловому шоку, например, при лихорадке, они производят белок, который запускает каскад событий, вызывающих еще большее количество шаперонов для повторной укладки распадающихся белков, которые могут убить клетку. Белок HSF-1 (фактор теплового шока-1) делает это путем связывания с промоторами выше 350 с лишним генов-шаперонов, повышая активность генов и создавая армию шаперонов, которые первоначально назывались «белками теплового шока». "Было показано, что введение животным HSF-1 не только повышает их устойчивость к тепловому стрессу, но и увеличивает продолжительность жизни.
Поскольку накопление неправильно свернутых белков связано со старением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, ученые искали способы искусственно повысить уровень HSF-1, чтобы уменьшить белковые бляшки и клубки, которые в конечном итоге убивают клетки мозга. На сегодняшний день такие бустеры увеличивают продолжительность жизни лабораторных животных, в том числе мышей, но значительно увеличивают заболеваемость раком.Команда Диллина обнаружила в экспериментах с нематодным червем C. elegans, что HSF-1 делает гораздо больше, чем просто запускает высвобождение шаперонов.
Не менее важная, если не более важная функция — стабилизация цитоскелета клетки, который представляет собой магистраль, по которой транспортируются необходимые вещества, в том числе лечащие шапероны, вокруг клетки.«Мы предполагаем, что вместо того, чтобы производить больше HSF-1 для предотвращения таких заболеваний, как болезнь Хантингтона, мы должны искать способы улучшить актиновый цитоскелет», — сказал Диллин. Такая тактика может избежать канцерогенных побочных эффектов повышения HSF-1.Диллин является содиректором Центра исследований старения Пола Ф. Гленна, нового сотрудничества между Калифорнийским университетом в Беркли и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско при поддержке Фонда медицинских исследований Гленна.
Исследователи центра изучат множество способов нарушения работы белков в клетках, что в идеале откроет путь к новым методам лечения нейродегенеративных заболеваний.Ячейка в состоянии войны
Диллин сравнивает ячейку, испытывающую тепловой шок, с атакованной страной. Во время войны агрессор сначала отключает все коммуникации, такие как дороги, поезда и мосты, что не позволяет врачам лечить раненых. Точно так же тепловой шок разрушает цитоскелетную магистраль, не позволяя «докторам» добраться до пациентов — неправильно свернутых белков.«Мы думаем, что HSF-1 не только создает больше сопровождающих, больше врачей, но также гарантирует, что дороги останутся нетронутыми, чтобы все оставалось в рабочем состоянии и чтобы сопровождающие могли добраться до больных и раненых воинов», — сказал он.
Исследователи обнаружили, что HSF-1 активирует другой ген, pat-10, который производит белок, который стабилизирует актин, строительные блоки цитоскелета.Повышая активность pat-10, они смогли вылечить червей, которые были изменены для экспрессии гена болезни Хантингтона, а также продлили продолжительность жизни нормальных червей.Диллин подозревает, что основная функция HSF-1 — защита актинового цитоскелета.
Он и его команда мутировали HSF-1 так, чтобы он больше не усиливал шапероны, продемонстрировав, по его словам, что «вы можете выжить при тепловом шоке с нормальным уровнем белков теплового шока, пока ваш цитоскелет работает лучше».Он отметил, что результаты команды — о том, что усиление шаперонов не является необходимым для выживания при тепловом стрессе — настолько противоречат нынешним представлениям, что «я сделал жизнь своих постдоков адом на три года», настаивая на дополнительных экспериментах, чтобы исключить ошибки.
Тем не менее, когда Диллин недавно представил результаты членам сообщества по сворачиванию белков, он сказал, что первой реакцией многих было: «Это имеет смысл».