«Мы рационально разработали что-то, нацеленное на несколько путей, что противоречит традиционному мышлению в медицинской химии, где у вас есть одна цель, одно лекарство», — сказал профессор химии Университета Иллинойса Стивен Циммерман, который руководил исследованием с аспирантами Лиеном. Нгуен и Лонг Луу. «Люди постепенно обнаруживают, что лекарства, поражающие несколько целей, на самом деле лучше».
Команда сообщает о своих выводах в Журнале Американского химического общества.DM1 (но не мышечная дистрофия Дюшенна) возникает в результате генетической ошибки, которая вызывает расширение области определенного гена, называемого DMPK. Этот ген включает повторяющуюся трехбуквенную последовательность нуклеотидов, химических строительных блоков гена.
Нормальные клетки содержат до 35 таких повторов, но иногда мутации увеличивают количество повторов до 50, что может привести к появлению симптомов заболевания. Мутантные гены DMPK часто продолжают расширяться, усиливая проблемы со здоровьем, которые могут возникнуть. У некоторых людей ген включает до 10 000 повторов.Нет доступных лекарств для лечения СД1, которым, по оценкам, страдает каждый 8000 человек во всем мире.
Ученые постепенно узнают, как болезнь повреждает клетки. Когда мутантный DMPK превращается в РНК на первом этапе производства белка, повторяющиеся последовательности в РНК заставляют ее связываться с другим белком, MBNL, который регулирует процессинг РНК. По словам Циммермана, при связывании мутантной РНК MBNL не может функционировать должным образом, вызывая каскад проблем с производством белка.
«Десятки других белков не регулируются», — сказал он. «Есть хлоридный канал, который вызывает сердечную аритмию. Есть рецептор инсулина, который при нарушении регуляции вызывает симптомы диабета».В более ранней работе Циммерман и его коллеги разработали соединение, которое предотвращало связывание мутантной РНК с MBNL. Но исследователи обнаружили, что у этой болезни есть и другие способы разрушения клеток.
Например, клетка переводит мутантную РНК в белки, которые также оказываются токсичными. А мутантная РНК нарушает функцию других белков, помимо MBNL.«Болезнь похожа на гидру», — сказал Циммерман. «Мы исключаем один из способов его действия и узнаем еще о двух, с которыми необходимо разобраться».Нгуен и Луу решили эту проблему, связав новые биологически активные придатки с исходным лабораторным соединением, создав многоцелевые лекарства, которые достаточно малы, чтобы легко проникать в клетки.
В ходе испытаний они обнаружили, что новые соединения обладают тремя способами действия. Во-первых, они останавливают процесс преобразования мутантной ДНК в РНК. Во-вторых, они связываются с мутантной РНК и препятствуют ее прикреплению к регуляторному белку MBNL.
И в-третьих, они измельчают мутантную РНК — процесс, который медленный, но оказывается эффективным в экспериментах in vitro.Наиболее мощные соединения, разработанные исследователями, снижают уровни мутантной РНК в клетках, которые воспроизводят патологию DM1. Новые соединения также обращали вспять два симптома болезни на модели DM1 у плодовой мухи.«Новые соединения должны будут эффективно работать на мышах и пройти доклинические испытания, прежде чем их можно будет испытать на людях», — сказал Циммерман. «Обнадеживает тот факт, что другой подход с использованием аналога ДНК уже проходит клинические испытания на людях».
По его словам, преимуществом новых агентов, разрабатываемых в лаборатории Циммермана, является их небольшой размер.«Маленькие молекулы намного легче создать, чем более крупные соединения, они легче проникают в клетки, и их потенциал для попадания в мозг выше», — сказал он.