«Тем не менее, практически нет лекарства от любого из этих заболеваний, и клинические испытания дали в основном неутешительные результаты, указывающие на то, что исследователи упускают что-то фундаментальное об этих заболеваниях», — говорит Сяолу Ян, доктор философии, профессор биологии рака Медицинской школы Перельмана. в Университете Пенсильвании. Все эти заболевания вызваны накоплением токсичных неправильно свернутых белков в разных типах нейронов. «Однако наши знания о том, как клетки обычно удаляют эти белки, — вопрос, имеющий фундаментальное значение для понимания того, что идет не так при нейродегенеративных заболеваниях, — очень ограничены».Ян и первый автор Лили Гуо, доктор философии, которая была докторантом в лаборатории Ян, определили путь рециклинга белков в клетках млекопитающих, который удаляет неправильно свернутые белки.
Их результаты появятся в Интернете в Molecular Cell перед печатным изданием. Они также продемонстрировали роль этого пути в защите от нейродегенеративных заболеваний на животной модели.
Сейчас Го работает докторантом в другой лаборатории Школы Перельмана.Белки — это рабочие лошади клеток.
Это самые распространенные макромолекулы, чрезвычайно разнообразные по своим функциям и критически важные практически для всех биологических процессов. Однако белки также очень склонны к неправильной укладке из-за генетических мутаций, синтетических неточностей и непоправимых повреждений. Более того, период полураспада многих белков относительно короткий, от нескольких минут до нескольких часов, что требует их непрерывного синтеза.
Таким образом, на клетку ложится нагрузка по поддержанию контроля качества при правильном сворачивании белков.«Эта статья решает давний вопрос контроля качества белков о том, как правильно отбираются неправильно свернутые белки для деградации», — отмечает Янг. «Эта недавно описанная система может стать ценной мишенью для лечения нейродегенеративных заболеваний».Двухступенчатая переработка В любой нормально функционирующей клетке качество белка поддерживают две системы. Во-первых, белки-шапероны, как пальцы, которые складывают бумагу в формы оригами, направляют аминокислотные цепи в их окончательные, правильные белковые формы.
Во-вторых, системы рециркуляции удаляют неправильно свернутые белки и в конечном итоге расщепляют их на отдельные аминокислоты. Эта система включает протеасому, белковый комплекс, обнаруженный в цитоплазме и ядре клеток. «Но неясно, как деформированные белки распознаются и отправляются в протеасому для деградации. Это исследование продвигает область вперед, потому что мы показали, что система является общей для многих типов неправильно свернутых белков», — отмечает Ян.В дополнение к пошаговой идентификации молекулярных игроков системы, которая устраняет неправильно свернутые белки, они также определили метод действия системы.
Механизм действия — релейная система с двумя белками.Первый белок, PML / TRIM19, распознает особенности неправильно свернутых белков, такие как открытые водофобные внутренние ядра, которые выступают и усиливают образование скоплений токсичных белков.
PML избирательно взаимодействует с неправильно свернутыми белками, распознавая эту и другие отличительные особенности, и маркирует неправильно свернутые белки цепями небольшого белка, называемого SUMO (small ubiquitin-like modifier). Затем SUMO-модифицированные неправильно свернутые белки распознаются вторым белком, RNF4, который маркирует их цепями другого небольшого белка, называемого убиквитином.
Цепь убиквитина — это сигнал, который может распознаваться протеасомой в форме бочонка, что приводит к деградации неправильно свернутых белков.Затем команда продемонстрировала физиологическое значение системы исключения, используя мышиную модель спиноцеребеллярной атаксии 1 (SCA1), фатального неврологического расстройства, которое вызывает проблемы с движением и равновесием. Мутации в гене ATXN1 вызывают SCA1, который включает повторяющиеся сегменты строительных блоков ДНК цитозина (C), аденина (A) и гуанина (G), которые появляются несколько раз подряд в гене, который кодирует непрерывный тракт глутамина. аминокислоты. Обычно сегмент CAG повторяется в пределах гена от 4 до 39 раз.
В SCA1 сегмент CAG повторяется от 40 до более чем 80 раз, что приводит к аномально длинному белку атаксин-1, который складывается в неправильную трехмерную форму и образует сгустки внутри ядра. Команда показала, что дефицит PML усугубляет как поведенческие, так и невропатологические дефекты, вызванные расширенным CAG-повтором у мышей SCA1, что указывает на то, что PML обычно действует для защиты от нейродегенерации.
Белок PML также участвует в образовании опухолей, и именно поэтому Ян, биолог, специализирующийся на онкологических заболеваниях, принял участие в этом типе исследований.«Знания, полученные в результате этого проекта, теперь обеспечивают возможность новых терапевтических мишеней для нейродегенеративных заболеваний.
Возможно, новые лекарства могут улучшить систему выведения за счет усиления действия PML или RNF4 или могут ингибировать ингибиторы SUMO и процесса мечения убиквитина, "говорит Ян.