Белки во всех клетках — от бактерий до человека — свернуты в своем естественном состоянии. Белки сначала производятся в виде длинных последовательных цепочек аминокислот и должны иметь определенную трехмерную структуру, то есть складку, чтобы быть функциональной. Это правильно сложенное состояние, или гомеостаз белков, находится под постоянным риском внешних и внутренних воздействий.
Поврежденные белки теряют свою структуру, разворачиваются, а затем имеют тенденцию к слипанию. «Если такие агрегаты образуются, они могут повредить клетки и даже привести к их гибели, что мы наблюдаем при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, и даже в процессах старения», — объясняет профессор доктор Бернд Букау, директор центра. по молекулярной биологии Гейдельбергского университета (ZMBH), который также является исследователем Немецкого центра исследования рака (DKFZ).Проф.
Буков объясняет, что поврежденные белки не только слипаются в процессе старения. Белковые агрегаты также могут возникать из-за изменений в структуре белка из-за мутации, химических или экологических стрессов. Изменение условий роста, например повышение температуры окружающей среды, может привести к потере структуры белков и их разворачиванию. «Образование белковых агрегатов в различных органах человеческого тела связано с большим количеством заболеваний, включая нарушения обмена веществ», — поясняет директор ZMBH.Исследователи сообщают, что очень мало было известно о том, как наша естественная защита так эффективно обращает процесс агрегации белка в молодых здоровых клетках. «Растворение белковых агрегатов является критическим шагом в переработке дефектных белков и обеспечении защиты от вызванного стрессом повреждения клеток.
У нас было несколько ключей к разгадке основных участников этого процесса, но мы не знали точно, как это работает», — говорит ведущий исследователь. Доктор Надинат Ниллегода, член команды профессора Букау.
Исследователям удалось идентифицировать ранее неизвестный многокомпонентный белковый комплекс, который эффективно растворяет индуцированные стрессом белковые агрегаты in vitro.Этот комплекс состоит из помощников по укладке молекул, шаперонов, которые в данном случае относятся к классу белков теплового шока 70 (Hsp70). Это белки, которые помогают другим белкам в процессе сворачивания. Исследователи из Гейдельберга также изучили ко-шапероны, которые регулируют активность Hsp70 в белковом комплексе.
По словам профессора Букау, ко-шапероны так называемого семейства J-белков являются ключевыми, поскольку они «заманивают» помощников сворачивания Hsp70 к белковым агрегатам и активируют их точно на своей мишени. «Ключевой вывод нашей работы состоит в том, что два типа этих J-белков должны динамически взаимодействовать, чтобы максимально активировать вспомогательные белки Hsp70 для растворения белковых агрегатов. Только это запускает мощную клеточную активность по обращению этих агрегатов».Ученые из Гейдельбергского института теоретических исследований (HITS) выполнили вычислительный анализ данных для этого исследования.
Для экспериментального дизайна и интеграции данных из ряда экспериментов они разработали специальную методологию моделирования белок-белкового стыковки, чтобы моделировать образование комплексов шаперонов. Руководитель исследовательской группы HITS профессор доктор Ребекка Уэйд, которая также проводит исследования в ZMBH, отмечает, что это моделирование на молекулярном уровне было важно для понимания динамических взаимодействий, лежащих в основе скоординированной активности двух типов J-белков в шаперонном комплексе.
По словам профессора Букау, в настоящее время перед исследователями стоит задача достаточно хорошо понять физиологическую роль и потенциал недавно открытого механизма, чтобы применить результаты фундаментальных исследований и разработать новые стратегии терапевтических вмешательств. Помимо ученых из ZMBH, DKFZ и HITS, в работе также приняли участие исследователи из Института молекулярной фармакологии Лейбница в Берлине, Северо-Западного университета в Иллинойсе (США) и Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе (Швейцария).