«Я занимаюсь этим более 40 лет, и это одно из самых захватывающих достижений, которые мы видели», — говорит Джерри Менделл, доктор медицины, ведущий автор исследования и директор Центра генной терапии в Nationwide Children’s. «Это дает большие надежды пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна и их семьям».Исследование, опубликованное 1 августа в журнале Annals of Neurology, является первым исследованием двойного слепого контролируемого рандомизированного исследования агента, пропускающего экзоны, которое предоставило убедительные доказательства на основе стандартного теста с шестиминутной ходьбой, используемого для измерения функция мышц у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), наиболее частой формой мышечной дистрофии у детей.Приблизительно один из каждых 5000 новорожденных мальчиков в США страдает этим заболеванием, из-за которого пациенты обычно не могут ходить самостоятельно к 12 годам.
У детей с МДД есть мутация, которая снижает способность организма вырабатывать белок, называемый дистрофином, который помогает усваивать шок или энергия, возникающая при сокращении мышцы. Без него выделяющаяся энергия повреждает мышечные волокна.
Со временем мышца дегенерирует, рубцовая ткань накапливается, и жир медленно замещает мертвую мышцу.Точная мутация варьируется от пациента к пациенту, но в 65 процентах случаев в гене дистрофина отсутствуют большие участки ДНК, называемые экзонами, которые несут инструкции по производству белка. Этот тип мутации сопровождается спонтанной реакцией, которая позволяет мышечным клеткам пропускать удаленные участки и производить более мелкие, но функциональные версии белка.
Этеплирсен, производимый Sarepta Therapeutics в Кембридже, штат Массачусетс, имитирует это естественное явление, позволяя клеткам пропускать экзон 51 в гене дистрофина. Около 13 процентов пациентов с этим заболеванием имеют эту мутацию.
В августе 2011 года Nationwide Children’s начала испытание этеплирсена II фазы, в котором приняли участие 12 мальчиков в возрасте от 7 до 12 лет.Участники получали препарат через еженедельные внутривенные инъекции, причем одна группа получала дозу 30 мг / кг, а другая группа получала 50 мг / кг. Контрольная группа получала плацебо.
Участники прошли шестиминутную прогулку вначале и снова на 12, 24 и 48 неделе. Биопсии мышц также брали, когда начиналось исследование, и снова через эти интервалы для измерения дистрофин-положительных мышечных волокон.
Хотя через 12 недель выработки дистрофина не было, участники показали 23-процентное увеличение дистрофин-положительных мышечных волокон к 24-недельной отметке. Поразительное улучшение и отсутствие побочных эффектов побудили исследователей переключить участников группы плацебо на препарат. К 48 неделе у участников было 52% -ное увеличение дистрофин-положительных мышечных волокон, и они смогли пройти на 67,3 метра дальше, чем группа плацебо, в тесте с шестиминутной ходьбой.Хотя результаты обнадеживают, д-р Менделл сразу же отмечает, что это небольшое исследование оставляет многие вопросы без ответа.
Например, исследователи хотели бы знать, как препарат влияет на выработку дистрофина в мышцах конечностей и могут ли одни мышцы получить больший прирост по сравнению с другими.«Мы знаем, что если у вас есть область, которая не экспрессирует дистрофин, мембрана будет хрупкой и уязвимой для дегенерации, связанной с деятельностью», — говорит д-р Менделл, который также является директором программы нейромышечных заболеваний в Nationwide Children’s и профессором педиатрия в Медицинском колледже государственного университета Огайо. «Могут существовать факторы, которые приводят к преимущественной локализации продукции дистрофина.
Это одна из многих проблем, которые мы хотели бы изучить дальше».Эта информация поможет исследователям определить, какая доза и частота введения принесут наибольшую пользу.«Еще одна большая проблема заключается в том, будут ли пациенты, у которых начинается выработка дистрофина, быстро выходить на плато, или же лекарство будет продолжать показывать преимущества в долгосрочной перспективе», — говорит д-р Менделл.
Sarepta Therapeutics, которая финансировала исследование, планирует подать заявку на новый лекарственный препарат в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в начале следующего года. В случае одобрения, этеплирсен станет первым препаратом для лечения МДД, направленным на первопричину заболевания.