В этом исследовании, опубликованном сегодня в PLOS ONE, группа ученых произвела стволовые клетки и нейронные клетки-предшественники (NPC), представляющие собой ранние нервные клетки-предшественники, которые строят мозг, у пациентов с тяжелой формой БА с ранним началом с мутациями в пресенилине 1 ( PSEN1) ген. У этих NPC было повышенное соотношение Abeta42 / Abeta40, что указывает на повышение формы амилоида, обнаруженного в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Эти уровни были выше, чем во взрослых клетках, не имевших мутации PSEN1.
Это повышенное соотношение показало, что эти NPC, выращенные в чашке Петри, точно отражали клетки мозга пациентов с ФАД.
"Наша способность точно воспроизводить болезнь в чашке Петри — важный шаг вперед в борьбе с этой болезнью.
Эти гены предоставляют нам новые цели, помогающие выяснить причину спорадических форм заболевания, а также обеспечивают цели для открытия новых лекарств », — сказала Сьюзан Л. Соломон, главный исполнительный директор Нью-Йоркского фонда стволовых клеток.
"Профиль экспрессии генов из семейных стволовых клеток болезни Альцгеймера Noggle указывает на воспаление, которое особенно волнует, потому что мы обычно не связываем воспаление с этим конкретным геном Альцгеймера. Величайшие открытия связаны с «неизвестным неизвестным», то есть с вещами, которые мы не знаем сейчас и которые никогда не обнаружим с помощью стандартной логики », — сказал Сэм Ганди, доктор медицинских наук, профессор неврологии и психиатрии и директор центра. для когнитивного здоровья в Медицинской школе Икана на горе Синай и соавтор исследования. Ганди также является заместителем директора Исследовательского центра болезни Альцгеймера на горе Синай, назначенного Национальным институтом здравоохранения.
Исследователи создали индуцированные плюрипотентные стволовые (iPS) клетки у пораженных и здоровых людей из двух семей, несущих мутации PSEN1. После тщательной характеристики NPC с помощью профилирования экспрессии генов и других методов они идентифицировали четырнадцать генов, которые вели себя по-разному в NPC PSEN1 по сравнению с NPC от людей без мутации. Пять из этих мишеней также показали дифференциальную экспрессию в мозге пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера.
Таким образом, в модели клеток PSEN1 iPS исследователи воссоздали важную особенность молекулярного развития семейной болезни Альцгеймера.
Хотя большинство случаев болезни Альцгеймера возникают поздно и, вероятно, являются результатом сочетания генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, существуют генетические формы болезни, которые поражают пациентов в гораздо более раннем возрасте. Мутации PSEN1 вызывают наиболее частую форму наследственной семейной болезни Альцгеймера и обладают стопроцентной пенетрантностью, в результате чего все люди с этой мутацией заболевают.
Идентификация генов, которые вели себя по-разному у пациентов с мутацией, предоставляет новые цели для дальнейшего изучения и лучшего понимания их влияния на развитие болезни Альцгеймера.
Один из этих генов, NLRP2, традиционно считается воспалительным геном.
«Тот факт, что ген NLRP2 активируется в этих клетках, интересен, поскольку воспалительные гены уже давно участвуют в поздних и спорадических формах заболевания. Важность этого гена до сих пор неизвестна, но эти клетки могут предоставить платформу для понимания функции этого гена, а также других, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера », — сказал Скотт Ноггл, доктор философии, NYSCF — Чарльз Эванс, старший научный сотрудник по болезни Альцгеймера и директор. лаборатории Нью-Йоркского фонда стволовых клеток (NYSCF) и старшего автора исследования.
В то время как другие группы недавно создали модели человеческих iPS-клеток болезни Альцгеймера с исследованиями, в основном сосредоточенными на семейных нейронах болезни Альцгеймера, ни одно из этих исследований не рассматривало, есть ли какие-либо различия между болезнью Альцгеймера и контрольными нейронными клетками-предшественниками до дифференцировки нейронов.
Изучение клеток-предшественников нейронов может также выявить компоненты развития семейной болезни Альцгеймера, и они более гомогенны, чем широкий спектр нейронов, которые в настоящее время производятся с помощью протоколов дифференцировки, что позволяет лучше сравнивать контрольные и больные клетки.
Доктор. Ганди и доктор. Noggle являются членами Консорциума стволовых клеток Cure Alzheimer’s Stem Cell Consortium, который поддержал это исследование.
Консорциум стволовых клеток — это международная группа ученых, которые работают вместе, чтобы впервые непосредственно исследовать клетки мозга людей с распространенной формой болезни Альцгеймера. Среди других членов Консорциума — Кевин Эгган, доктор философии из Гарвардского университета, Марк Тесье-Лавин, доктор философии из Университета Рокфеллера, Ду Ким, доктор философии из Гарвардской медицинской школы, и Тамир Бен-Хур, доктор медицины, доктор философии из Университета Хадасса.
Исследователь стволовых клеток NYSCF Эндрю Спроул, доктор философии, штатный научный сотрудник Исследовательского института NYSCF, является ведущим автором этого исследования. Самсон Джейкоб из NYSCF, другие исследователи NYSCF и ISMMS, ученые Колумбийского университета и Джеймс Дж.
Медицинский центр Peters VA также внес значительный вклад в это исследование.